新疆地區(qū)28例兒童及青少年淋巴母細胞淋巴瘤臨床及預后分析

賈存東，劉 耘，楊麗麗，岳 娜，趙 峰，梁莉萍

（1新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院化療科，烏魯木齊 830011；2烏魯木齊市兒童醫(yī)院感染科，烏魯木齊 830001；3新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科，烏魯木齊 830011）

淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一類相對少見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括T淋巴母細胞淋巴瘤（T lymphoblastic lymphoma，TLBL）與B淋巴母細胞淋巴瘤（B lymphoblastic lymphoma，B－LBL），約占非霍奇金淋巴瘤（non－Hodgkin′s lymphoma，NHL）的2%[1]。LBL 屬于高度侵襲性NHL，多發(fā)生于兒童與青少年。目前尚未見有關新疆地區(qū)維吾爾族及漢族兒童、青少年LBL的相關報道。為探討新疆地區(qū)兒童及青少年LBL的臨床特征及預后，本研究回顧性分析2003年1月－2011年12月新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的28例漢族、維吾爾族兒童及青少年LBL患者的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科2003年1月－2011年12月確診的28例LBL患者，所有病例均經(jīng)組織形態(tài)學和免疫組織化學分析，病理診斷標準為 WHO（2008）淋巴瘤分類標準。28例患者中，男性22例，女性6例，男女比例為3.7∶1；確診時中位年齡10.5歲（4～18歲）。漢族18例，維吾爾族10例；T－LBL24例，B－LBL4例。按Ann Arbor分期標準分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期4例，Ⅲ期4例，Ⅳ期19例，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）所占比例為82.1%；伴有B癥狀者12例（42.9%），縱隔侵犯10例（35.7%），合并有大縱隔或大腫塊（胸部X線片腫塊最大徑＞最大胸廓內(nèi)徑的1/3，或在T5～6水平縱隔腫塊＞胸廓內(nèi)徑的35%，或CT上有任何≥10cm的腫塊）16例，骨髓受侵者7例（25.0%），肝臟腫大或占位5例（17.9%），脾臟腫大或占位4例（14.3%），腦脊液異常者5例（17.9%），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平高于正常者16例（57.1%）。

1.2組織形態(tài)學和免疫組織化學分析所有LBL的病理診斷均經(jīng)2位以上病理學醫(yī)師確認。免疫組化染色采用鏈霉素抗生物素蛋白－過氧化物酶法（LSAB法）?？筎dT（末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶）、CD19、CD20、CD34、CD3、CD7、CD43、CD79a、CD10、CD99抗體以及SP試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司。操作按說明書進行。免疫組化結果判斷標準：TdT、Ki－67標志物位于細胞核中；CD99、CD10標志物位于胞膜上；CD3、CD79a位于胞質(zhì)和（或）胞膜上。肉眼觀察腫瘤呈灰白色，質(zhì)地軟，有灶性出血和壞死，鏡下腫瘤細胞呈彌漫性浸潤生長，核圓形或卵圓形，核仁不明顯，核分裂相多見。各抗原的表達率如下：TdT為92.9%，CD99為96.4%，CD34為39.3%，CD3為71.4%，CD7為82.1%，CD79a為3.6%，CD10為21.4%，CD43為75.0%。

1.3治療方法28例患者中，15例采用了CHOP[環(huán)磷 酰 胺 （CTX）、阿霉 素 （ADM）、長 春 新 堿（VCR）、潑尼松（PDN）]、ECHOP[依托泊甙（VP－16）、CTX、ADM、VCR、PDN]、R－CHOP[利妥昔單抗（Rituximab）、CTX、ADM、VCR、PDN]方案化療；13例采用改良的 Hyper－CVAD [CTX、ADM、VCR、DEX、甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara－C）]方案或改良的BFM（包括誘導治療、強化治療、維持治療、再鞏固治療及長期維持治療，化療藥物包括：PDN、VCR、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、CTX、Ara－C、巰嘌呤、甲氨蝶呤、地塞米松、ADM、硫鳥嘌呤）方案[2－3]?；煹闹芷跀?shù)為1～8個周期。4例患者采用了大劑量化療 （high－dose chemotherapy，HDT）聯(lián)合自體干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）作為CHOP方案或改良的Hyper－CVAD方案治療后的鞏固治療，HDT方案采用的是BEAC[卡莫司汀（BCNU）、VP－16、Ara－C、CTX]方案。所有患者在治療期間均給予了1～6次的MTX或Ara－C鞘內(nèi)注射?；熎陂g均給予堿化尿液、水化，并口服別嘌呤醇以防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。化療期間密切觀察外周血象變化，外周血WBC＜4.0×109個/L時，給予重組人粒細胞集落刺激 因 子 （granulocyte colony－stimulating factor，G－CSF），血小板＜20×109個/L或有出血傾向時給予血小板成分輸血；當外周血WBC＜1.0×109個/L、中性粒細胞＜0.5×109個/L時，患者入住百級層流病房，給予預防性抗感染治療。有任何細菌感染證據(jù)者，給予碳青霉烯類抗生素；考慮或存在真菌感染者，給予氟康唑或伏立康唑；無感染證據(jù)但不能排除感染者給予第3代頭孢菌素類抗生素。

1.4療效評價標準療效評價采用Cheson療效評價標準[5]，采用改良的 Hyper－CVAD或BFM 方案化療的患者療效評價自治療開始后33d的療效，完全緩解（complete remission，CR）與部分緩解（partial remission，PR）為治療有效。藥物不良反應按WHO（1981年）抗腫瘤藥物毒性分級標準進行評價，分為0～Ⅳ度。

1.5隨訪采用門診隨訪和電話隨訪。隨訪日期自確診之日開始，隨訪截止日期為2013年6月30日。總生存時間指治療開始日期至死亡、最后隨診日期或截止觀察日期，以月為單位。

1.6統(tǒng)計學處理采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，生存分析采用 Kaplan－Meier法；用Log－rank法比較組間生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1臨床療效28例患者均可評價療效，CR 11例，PR 2例，PD 15例，總有效率為46.4%。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制24例，其中采用改良的Hyper－CVAD及BFM方案的13例患者均出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制?；熎陂g，Ⅲ度消化道反應6例，Ⅲ度腹瀉2例，Ⅲ～Ⅳ度黏膜炎4例，肝功能損害1例，中性粒細胞減少性發(fā)熱25例（其中1例死于嚴重的混合性感染），腫瘤溶解綜合征1例，腎功能不全1例。行ASCT患者均無肝靜脈閉塞綜合征、出血性膀胱炎、肺間質(zhì)纖維化、心功能不全等嚴重移植并發(fā)癥。

2.2隨訪與生存至隨訪截止日期，中位隨訪時間為15個月（4～86個月），生存13例，死亡15例，死亡的原因主要為疾病進展或復發(fā)（1例死于感染）。全組患者1年、2年總生存率（overall survival，OS）分別為61%、46%。采用 Hyper－CVAD、BFM方案治療的患者的OS顯著高于單純采用CHOP、CHOP樣方案治療的患者的OS（P＜0.01）。

3 討論

LBL占兒童NHL的30%。LBL進展快，如未得到有效及時治療，多在數(shù)月內(nèi)死亡[2]。本組資料顯示，新疆地區(qū)兒童與青少年T－LBL患者遠較BLBL多見，T－LBL占85.7%。漢族LBL患者所占比例略高于維吾爾族LBL患者，但未發(fā)現(xiàn)不同民族患者在臨床與病理特征方面存在差異。本組LBL男性遠多于女性，中位發(fā)病年齡為10.5歲，兒童與青少年LBL患者在就診時多處于晚期，最常侵犯的部位為淋巴結，而且常有縱隔、骨髓、肝脾及中樞受累，B癥狀及血漿LDH升高者較多見，本組LBL的臨床特征與Cortelazzo等[1]報道的結果基本相似。

兒童與青少年LBL的預后雖然有了很大改善，但其最佳治療方案仍未確定，目前LBL的治療多采用急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）樣方案[6]。Sun等[7]采用改良的 BFM－90方案治療了60例中位年齡為10歲的LBL患者，結果CR率為82.45%，PR率為17.54%，中位隨訪35個月的無事件生存率為78.8%。意大利學者Pillon等[8]采用 AIEOP LNH－92方案治療了45例兒童LBL患者，結果顯示CR率為93%，中位隨訪9年的無事件生存率為69%，OS率為72%。本研究結果較國內(nèi)外同類研究療效較差，考慮與本組大部分患者采用了CHOP方案或類CHOP方案有關，而CHOP方案治療LBL無論在療效及生存方面均不及ALL樣方案。本研究生存分析顯示，采用Hyper－CVAD、BFM 方案及ASCT治療的患者的生存率顯著高于單純采用CHOP、CHOP樣方案治療的患者的生存率。故目前BFM方案被認為是治療兒童LBL的較好方案。但由于BFM方案化療劑量大，化療的毒副作用較多，因此目前有關適合國內(nèi)兒童及青少年LBL的治療方案及理想劑量仍在探索中。金玲等[9]采用BCH－LBL－2003方案治療了112例兒童LBL患者，結果顯示BCH－LBL－2003方案的總有效率為100%，化療相關的毒副反應均可耐受，顯示了較好的療效。本研究采用BFM方案及Hyper－CVAD方案治療LBL患者，結果顯示最主要的毒副作用是Ⅳ度骨髓抑制以及由此導致的感染與治療延遲。甄子俊等[10]采用改良的BFM－90方案治療104例兒童及青少年LBL，結果顯示感染的發(fā)生率為17.2%，由于病原學診斷陽性率較低，感染的治療仍以經(jīng)驗型用藥為主。本組1例患者因Ⅳ度骨髓抑制時間過長而導致多重感染而死亡。因此在進一步提高LBL的療效的同時減少化療的毒副作用及治療相關死亡是LBL治療的方向。本研究4例LBL患者采用了HDC/ASCT作為鞏固治療，4例患者均獲得長期生存，其中1例已無病生存84個月。提示HDC/ASCT方案對于兒童及青少年LBL可能具有較好療效[11]，但其確切作用尚有待進一步研究[12]。

綜上所述，新疆地區(qū)兒童與青少年LBL絕大多數(shù)為T－LBL，在就診時多處于晚期，未發(fā)現(xiàn)漢族、維吾爾族LBL在臨床特征方面存在差異。采用CHOP方案或類CHOP方案治療LBL效果欠佳，采用改良的BFM 方案和 Hyper－CVAD方案及ASCT可提高LBL患者的臨床療效。

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