膽汁酸與能量代謝調(diào)節(jié)

溫 劍，付文廣，雷正明

膽汁酸是膽固醇代謝的主要產(chǎn)物，由肝臟合成，并規(guī)律分泌入腸道，幫助乳化和消化食物中的脂類。膽汁酸作為信號分子，激活細胞核及細胞膜受體，而且通過多種信號途徑參與糖、脂代謝的調(diào)節(jié)，與機體能量代謝的動態(tài)平衡密切相關(guān)［1］。

1 膽汁酸和脂代謝調(diào)節(jié)

膽汁酸對食物性脂類的吸收和膽固醇代謝具有重要調(diào)控作用。膽汁酸促進食物中脂肪的乳化，活化脂肪酶，增強脂肪酶的活性，促進脂肪的消化和吸收。早期研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸腸肝循環(huán)與肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）的合成之間呈反比關(guān)系。近期研究表明，膽汁酸可激活法尼醇X 受體-a（FXR-a）、TGR5等信號分子，通過多種信號途徑反饋調(diào)節(jié)自身的腸肝循環(huán)，同時還有降低血漿高密度脂蛋白（HDL）和三酰甘油（TG）的作用。以上研究顯示膽汁酸通過信號分子途徑與脂蛋白及膽固醇代謝密切相關(guān)。其中FXR是膽汁酸信號在肝臟的主要介導(dǎo)途徑［2］，已被證實與脂代謝相關(guān)疾病有密切聯(lián)系，如膽石病、膽汁淤積以及脂肪肝等。

FXR 能通過對膽汁酸和脂蛋白的直接和間接調(diào)控，調(diào)節(jié)膽固醇以及TG 在血漿中的轉(zhuǎn)運和在相應(yīng)組織中的分解代謝。（1）在肝臟，F(xiàn)XR誘導(dǎo)短異二聚體伴侶（SHP）的表達，抑制CYP7A1 轉(zhuǎn)錄所必須的受體，如肝受體類似物-1（LHR-1）、肝X 受體（LXR）、肝細胞核受體4a（HNF4a），反饋性抑制肝臟膽汁酸以及TG 的合成。（2）在遺傳性肥胖小鼠中，F(xiàn)XR 基因敲除后表現(xiàn)出TG水平顯著升高，盡管VLDL并無改變，但載脂蛋白CII（apoCII）表達的下降才是減少TG 清除的原因。也有研究發(fā)現(xiàn)，服用FXR 激動劑可降低肥胖小鼠的TG水平，說明FXR的激活可降低VLDL，這與降低肝臟脂肪合成及TG水平密切相關(guān)［3］。（3）FXR誘導(dǎo)肝低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達和活性增加，表明FXR 的激活可降低血漿低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）［4］。（4）FXR 誘導(dǎo)磷脂轉(zhuǎn)運蛋白（phospholipidtransfer protein,PLTP）表達，加速肝臟對HDL 中脂質(zhì)的攝取和清除。（5）過氧化物酶體增殖受體γ輔激活 因 子-1a（peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1a,PGC-1a）也可作為FXR的輔激活因子參與減少肝TG 合成，增加TG 清除，并促進PGC-1a 介導(dǎo)的脂肪酸β氧化。（6）FXR 激活還可活化成纖維細胞生長因子-19（FGF-19），間接下調(diào)CYP7A1 的表達而減少膽汁酸合成。這可能會降低對飲食中脂質(zhì)的吸收，導(dǎo)致脂肪組織減少和組織中甘油三酯水平下降。FGFl9 還可誘導(dǎo)人apoA 轉(zhuǎn)基因小鼠原代培養(yǎng)肝細胞ERK1/2 發(fā)生磷酸化，激活下游的級聯(lián)信號，從而抑制apoA 基因的表達，降低血漿apoA 和脂蛋白（a）水平。（7）無論在血脂正?；蚋咧Y患者中，通過BAS 治療減少膽汁酸池，可使VLDL增加，導(dǎo)致TG升高，而高脂血癥患者服用CDCA可降低TG。

因此，無論在人或小鼠，F(xiàn)XR 激活可通過多種途徑改善高脂血癥，減輕脂肪變性，有利于改善脂肪肝甚至非酒精性脂肪肝（NASH）。

2 膽汁酸和糖代謝調(diào)節(jié)

FXR可調(diào)節(jié)葡萄糖合成基因，如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）、G6PD，但激活FXR 后對糖代謝的作用機制目前研究結(jié)果并不一致。（1）膽汁酸通過FXR-SHP途徑在糖脂代謝的調(diào)節(jié)和相互聯(lián)系中起著至關(guān)重要的作用［5］。研究表明FXR 激活后增加PEPCK表達和葡萄糖的輸出［6］。野生型小鼠通過CA干預(yù)后，多種葡萄糖合成基因，如PPAR-1a、PEPCK和G6PD，表達減少，促進糖異生，降低空腹血糖，而FXR或SHP 基因敲除小鼠則無此現(xiàn)象，提示膽汁酸通過FXR-SHP 軸調(diào)節(jié)糖代謝［7］。CDCA 也可通過FXR 途徑抑制HNF4a的表達而降低PEPCK和G6PD的轉(zhuǎn)錄［8］。FXR 基因敲除小鼠不僅表現(xiàn)出糖酵解和脂肪生成基因轉(zhuǎn)錄加?。?］，同時腸道對葡萄糖的吸收延遲，證實FXR 在調(diào)節(jié)糖代謝中有著重要作用。（2）但也有報道證實，膽汁酸通過FXR依賴或不依賴的途徑對G6PD、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）及1，6 二磷酸果糖激酶等糖異生基因起抑制作用，調(diào)控糖代謝［10］。研究發(fā)現(xiàn)［11］，F(xiàn)XR敲除可以改善代謝綜合征小鼠模型的血清糖代謝平衡。Bjursell M 等［12］也證實敲除FXR 可改善肥胖型小鼠血糖水平，增加能量消耗。盡管FXR對糖代謝的調(diào)控部分是矛盾的，但這也證實FXR 在糖代謝及胰島素敏感性有著重要的調(diào)控作用，需要更多的研究證明其具體機制。

膽汁酸可能還通過激活一種G 蛋白耦聯(lián)受體TGR5 來調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。Watanabe 等［13］給小鼠喂食膽汁酸，發(fā)現(xiàn)其可增加褐色脂肪組織的能量消耗，改善葡萄糖代謝，并延緩肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在褐色脂肪組織，膽汁酸與細胞膜上的TGR5結(jié)合后，胞內(nèi)的cAMP產(chǎn)生增加，繼而2 型碘化甲腺原氨酸脫碘酶（D2，cAMP 依賴性甲狀腺激素活化酶）活性增強，最終通過促進線粒體活性而使細胞能量消耗增加，同時觀察到這種效應(yīng)在D2缺陷的小鼠缺失。在人類，D2活性增強也能夠通過增加骨骼肌的氧化磷酸化作用而增加能耗，從而降低血糖。TGR5的活化還能促進胰高血糖素樣肽-1的產(chǎn)生［14］。胰高血糖素樣肽-1能促進胰島素分泌，而改善葡萄糖代謝，同時也在一定程度上促進能量消耗和使體重減輕。此外，膽汁酸還能通過促進FGF-19 的表達，增加線粒體活性和能量消耗，從而改善葡萄糖代謝。已有報道證實，膽汁酸通過FXR-SHP 途徑在糖脂代謝調(diào)節(jié)和相互聯(lián)系中起至關(guān)重要的作用［15］。

葡萄糖可促進FXR和CYP7A1的表達，而胰島素抑制其表達，則提示葡萄糖可調(diào)節(jié)膽汁酸代謝［16］。長期高血糖水平向肝臟發(fā)出信號，增加了ATP檸檬酸鹽裂合酶的核豐度，從而增加乙酰輔酶A 的水平，這導(dǎo)致通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase，HAT）的H3K9 的乙?；饔迷黾?，降低G9a 介導(dǎo)的H3K9甲基化，誘導(dǎo)CTP7A1的轉(zhuǎn)錄，使膽汁酸合成增加［17］。這項研究表明，病理條件下的高血糖水平可能也是調(diào)節(jié)膽汁酸合成的重要機制。Berrabah W 等［18］證實葡萄糖通過O-連接的N-乙酰葡糖胺糖基化修飾（O-GlcNAcylation）途徑濃度依賴性調(diào)節(jié)FXR受體活性，進而調(diào)節(jié)肝臟膽汁酸的合成。

因此，膽汁酸和糖代謝是相互影響、調(diào)節(jié)的過程，從膽汁酸信號途徑研究糖代謝異常相關(guān)疾病，如糖尿病、代謝綜合征等，將是一個新的方向。

3 膽汁酸和能量代謝

膽汁酸作為信號分子參與代謝和能量平衡的調(diào)控，但也有文獻報道人的血清膽汁酸水平并不與能量代謝一致［19］，這提示能量代謝可能與膽汁酸受體的水平有更大關(guān)系?？紤]到膽汁酸的內(nèi)分泌和旁分泌功能，膽汁酸的相關(guān)受體，如：FXR 和TGR5，已經(jīng)作為代謝綜合征和相關(guān)疾病，如：糖尿病、肥胖癥、動脈粥樣硬化、肝臟疾病、癌癥等新的藥物靶點。

膽汁酸激活多種信號途徑，包括膽汁酸核受體FXR和FXR誘導(dǎo)的FGF19去調(diào)節(jié)進食狀態(tài)下新陳代謝。在嚙齒類動物中，棕色脂肪組織（BAT）是生熱作用的主要位點。SHP 是FXR 的直接靶基因，能夠通過抑制PGC-1 表達負調(diào)節(jié)BAT。SHP 缺陷小鼠會增加能量消耗，增加對食物誘導(dǎo)的肥胖癥的抵制。FGF19 通過作用于肝臟和棕色脂肪組織（BAT）來調(diào)節(jié)能量代謝。

膽汁酸也可通過膜受體TGR5調(diào)節(jié)能量代謝［20］，而并不依賴FXR。TGR5 的基因敲除小鼠具有自發(fā)肥胖傾向，雌性小鼠給予高脂飲食體重明顯增加［21］，而補充CA 后，激活TGR5 可防止高脂飲食引起的脂肪組織質(zhì)量和形態(tài)的改變［22］。TGR5 對體重的影響主要是通過增加能量消耗而并非減少熱量的攝取。TGR5的激活能誘導(dǎo)甲狀腺激素Ⅱ型脫碘酶（deiodinaseⅡ,DII）的表達，從而在褐色脂肪局部提高甲狀腺激素的水平，增加氧氣消耗和能量的產(chǎn)生［23］。與此同時，TGR5 激動劑可能成為促進能量消耗，對改善肥胖、減重和基礎(chǔ)代謝率有重要作用［24］。

AMPK（AMP-activated protein kinase）是監(jiān)測細胞能量狀態(tài)的“能量表”，廣泛分布在肝臟、骨骼肌、脂肪、大腦等全身各處，主要促進葡萄糖、脂肪分解代謝和抑制能量的消耗（比如：蛋白質(zhì)、脂肪酸和膽固醇等的合成）而促進能量的產(chǎn)生。肝內(nèi)AMPK 的激活依靠其激活的AMPKα2的過度表達或者AICAR治療去降低甘油三酯水平，而肝內(nèi)AMPK 的缺失導(dǎo)致脂肪生成增加。Li 等［25］研究顯示在人肝細胞中加入AICAR（AMPK 激活劑）能抑制CYP7A1 mRNA 的表達，而加入復(fù)合物C（AMPK 抑制劑）可以誘導(dǎo)CYP7A1 mRNA 的表達，這說明葡萄糖通過抑制AMPK 活性促進CYP7Al mRNA 表達。由于AMPK能抑制HNF4α的活性［26］，Li 等證實糖原通過抑制AMPK 活性進而激活HNF4α促進CYP7A1 的生成。因此，AMPK可能是膽汁酸與能量代謝之間的重要調(diào)控因素。

4 展 望

隨著對膽汁酸信號通路的深入研究，膽汁酸不僅作為脂類食物的“皂化劑”，同時在糖、脂代謝和能量平衡的調(diào)節(jié)中也必不可少。特別是以中心性肥胖、高血壓、糖耐量異常以及胰島素抵抗（IR）、血脂紊亂、脂肪肝為主要臨床表現(xiàn)的代謝綜合癥（MS）成為一種新的慢性疾病和公共衛(wèi)生問題，膽汁酸及膽汁酸受體可能成為治療代謝相關(guān)性疾病的新的方向。目前，膽汁酸衍生物已經(jīng)進入臨床研究階段。Watanabe M等［28］證實膽汁酸結(jié)合樹脂不僅可以降低膽固醇，還可以減重，改善胰島素抵抗。相信不久就會有一批針對膽汁酸及膽汁酸受體的藥物應(yīng)用于臨床，對代謝性疾病提供新的治療手段。

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