治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究進(jìn)展

陳 蘭，范 娟

重組人血管內(nèi)皮抑制素（商品名：恩度）Endostar具有廣譜抗血管生成活性，其作用機(jī)制［1］是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移而抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。恩度與化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）已被收入NCCN 的非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國版）。近幾年來國內(nèi)許多專家學(xué)者在臨床實(shí)踐中積極應(yīng)用恩度并進(jìn)行了深入觀察研究?，F(xiàn)將恩度抗血管生成治療在非小細(xì)胞肺癌中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 恩度單藥治療

楊林等［2］報(bào)道恩度單藥治療晚期或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌療效低，68例患者隨機(jī)分為7.5mg/m2或15mg/m2兩個(gè)劑量組，每天給藥1 次，連續(xù)28 天?？稍u(píng)價(jià)療效的患者60例。7.5mg/m2劑量組和15mg/m2劑量組有效率均為3.0%（P＞0.05）；中位TTP 分別為60 天和71 天（P＞0.05）；臨床受益率高達(dá)66.7%。故建議采用7.5 mg/m2作為臨床常規(guī)使用劑量。高紅軍等［3］報(bào)道11例常規(guī)治療失敗及復(fù)發(fā)的NSCLC 病人，接受恩度單藥7.5～15mg/m2，用藥28 天后，11例病人中PR 2例（18.2%），SD 8例（72.7%），PD 1例（9.1%）；4周后療效確認(rèn)：PR 1例（9.1%），SD 5例（45.5%），PD 5例（45.5%），臨床獲益（CR+PR）率為54.%。恩度單藥治療肺癌療效低，可能與不具有細(xì)胞毒作用有關(guān)。在I期臨床試驗(yàn)［4］中，10例腫瘤患者連續(xù)使用恩度28天后初步觀察療效。其中1例惡性黑色素瘤患者在治療28天后復(fù)查骨掃描顯示原多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶有明顯縮小或變淡，臨床評(píng)價(jià)明顯好轉(zhuǎn)（MR），TTP持續(xù)7個(gè)月。1例腎癌患者病變穩(wěn)定達(dá)1 年。這與國外I 期臨床報(bào)道［5］相似，僅見到SD 和MR，未見CR 和PR 的患者。

2 恩度聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌

楊林等［6］從2002 年9 月～2003 年4 月通過多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察恩度聯(lián)合長春瑞濱、順鉑（NP 方案）治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。入組晚期NSCLC 患者54例，給予恩度7.5mg/m2（d1～14）、長春瑞濱25mg/m2（d1,8）以及順鉑30mg/m2（d2,3,4）。21 天為一周期，共2～3 周期。同期行NP 方案治療的33例患者作為對(duì)照組。試驗(yàn)組與對(duì)照組的有效率分別為37.0%和24.2%（P＞0.05），從數(shù)值上看，試驗(yàn)組的有效率增加，但經(jīng)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組中位TTP 較對(duì)照組相比更長（151d VS 100d,P=0.0000）。中國最大規(guī)模的恩度Ⅲ期臨床研究［7］是2003年4月～2004 年6 月進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心試驗(yàn)，評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合長春瑞濱和順鉑（NP）治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。入組493例，試驗(yàn)組接受NP+恩度治療，對(duì)照組接受NP+安慰劑治療。486例可評(píng)價(jià)療效，試驗(yàn)組和對(duì)照組的總RR 分別為35.4% 和19.5%（P=0.0003），總CBR（臨床受益率）分別為73.3%和64.0%（P=0.035），總中位TTP 分別為6 個(gè)月和3 個(gè)月（P=0.0000）。對(duì)初治患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組的RR 分別為40.0%和23.9%（P=0.0030），CBR 分別為76.5%和65.0%（P=0.0340），中位TTP分別為6.6個(gè)月和3.7個(gè)月（P=0.0000）；對(duì)復(fù)治患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組的RR 分別為23.9%和8.5%（P=0.0340），CBR 分別為65.2%和61.7%（P=0.68），中位TTP分別為5.7個(gè)月和3.2個(gè)月（P=0.0002）。試驗(yàn)組的臨床癥狀緩解率比對(duì)照組略高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。試驗(yàn)組與對(duì)照組比較QOL 評(píng)分有明顯提高（P=0.0155）。試驗(yàn)組與對(duì)照組在血液學(xué)及非血液學(xué)毒性方面，中、重度不良反應(yīng)的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；谝陨吓R床試驗(yàn)，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局于2006 年7 月13 日正式批準(zhǔn)恩度在中國上市，也被2006 年NCCN（中國版）NSCLC 臨床實(shí)踐指南推薦為一線治療藥物。劉文靜等［8］納入了自1998年～2011年2月進(jìn)行的18個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，合計(jì)1825例非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果顯示：與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療能提高總有效率［RR=1.85，95%CI（1.56，2.11），P＜0.000 01］、提高臨床受益率［RR=1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.000 01］和降低11%發(fā)生白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)［RR=0.89，95%CI（0.82，0.97），P=0.006］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在降低血小板減少［RR=0.87，95%CI（0.74，1.03），P=0.10］、腎功能損傷［RR=0.96，95%CI（0.69，1.34），P=0.82］、惡心嘔吐［RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P=0.08］及心臟毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［RR=2.15，95%CI（0.94，4.93），P=0.07］方面，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在其它不良反應(yīng)方面，兩組差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌是一種安全有效的治療方法，且不增加毒副反應(yīng)。Rong 等［9］納入了2005年～2012年7月的15個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1953例患者，進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：恩度聯(lián)合化療治療NSCLC 的總有效率分別為14.7%、13.5%，明顯高于單純化療。此外，恩度聯(lián)合化療組的疾病進(jìn)展時(shí)間TTP延長，并改善生活質(zhì)量。主要的不良反應(yīng)為血液毒性、肝功能損害及惡心、嘔吐。恩度聯(lián)合化療組與單純化療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

3 恩度聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌

李靖松等［10］觀察了恩度聯(lián)合放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的副反應(yīng)和療效。將40例腫瘤患者隨機(jī)分為二組：治療組（放療+恩度）20例，放療采用常規(guī)分割，原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)劑量DT 60Gy～66 Gy/30f～33f/6～7w。放療同時(shí)使用恩度15mg/d，d1～14，間歇7 天后重復(fù)。對(duì)照組20例只行放療，劑量、分割方式同治療組。治療完成后評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。治療組和對(duì)照組的完全緩解率分別為90%和65%，有顯著性差異（P＜0.05）。治療組放療期間血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等同對(duì)照組，無異常改變。恩度聯(lián)合放療療效優(yōu)于單純放療，放射不良反應(yīng)無明顯增加。溫林春等［11］觀察了恩度聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的近期療效和毒副反應(yīng)。將31例局部晚期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組（恩度聯(lián)合放療）14例，從放療第1 天開始，每次放療前30 min 給予恩度15 mg 靜脈滴注，療程為3 周，共15 次；對(duì)照組（單純放療）17例。結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組總有效率（CR+PR）分別為71.4%和64.7%（P＞0.05），臨床受益率（CR+PR+SD）分別為92.8%和88.2%（P＞0.05），中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為15.2個(gè)月和12.1個(gè)月，1年生存率分別為58.6%和48.7%。恩度聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的總有效率和臨床受益率較單純放療均有所提高，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，毒副反應(yīng)可以耐受。丁穎等［12］觀察了恩度聯(lián)合多西紫杉醇與順鉑同步放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及不良反應(yīng)。28例患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組14例。試驗(yàn)組采用恩度聯(lián)合同步放化療，對(duì)照組采用同步放化療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組、對(duì)照組的緩解率分別為71.4%和64.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。殘留病灶立體定向體部放療補(bǔ)量后各組緩解率均有進(jìn)一步提高，總緩解率分別達(dá)85.7l%和78.57%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。截至末次隨訪，試驗(yàn)與對(duì)照組腫瘤進(jìn)展時(shí)間、1 年無進(jìn)展生存率、1 年生存率、估計(jì)的中位生存期（MST）分別為13.0 月和11.8 月、64.3%和57.1%、78.6%和85.7%、21.1月和19.8月，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。主要的不良反應(yīng)有骨髓抑制、惡心嘔吐、I～Ⅱ級(jí)急性放射性肺炎及食管炎，兩組不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多西紫杉醇與順鉑同步放化療（以3DCRT為基礎(chǔ)放療）聯(lián)合恩度治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌耐受性良好、不良反應(yīng)可接受。

4 恩度胸腔灌注

馬恩奇等［13］比較了恩度單藥與恩度聯(lián)合化療治療惡性胸腔積液的療效。選取56例惡性胸腔積液患者，隨機(jī)分為恩度單藥組28例，恩度聯(lián)合化療組28例。單藥組由引流導(dǎo)管胸腔注入恩度30mg+生理鹽水50mL；聯(lián)合組注入恩度30mg+順鉑40mg/m2+生理鹽水40mL。胸腔注射化療每周1 次，4 次為1 療程。完成1療程化療后評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果、生活質(zhì)量改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率顯著高于單藥組（64.3%vs 46.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者不良反應(yīng)均輕微，聯(lián)合組的生活質(zhì)量改善率明顯高于單藥組（78.6% vs 53.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。吳凱等［14］觀察恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療8例肺癌惡性胸腔積液患者，胸腔內(nèi)注入恩度30mg 及順鉑30mg，視胸水吸收情況一周后可以重復(fù)。結(jié)果8例患者治療胸水有效率為87.5%，生活質(zhì)量改善率為87.5%，毒副反應(yīng)較少。劉維等［15］報(bào)道了恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的療效和安全性。96例NSCLC 合并胸腔積液患者分為I、Ⅱ、Ⅲ組，分別注人順鉑、恩度及二者聯(lián)用，每周1 次，連用3 周后評(píng)價(jià)療效及生活質(zhì)量。結(jié)果：I 組CR5例、PR9例、SD12例、PD6例，總有效率為43.75%；II 組分別為4、9、11、8例和40.63%；llI組分別為9、16、5、2例和78.13%。I 組和Ⅱ組治療胸水有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但均低于Ⅲ組（P 均＜0.05）。I 組和Ⅱ組生活質(zhì)量改善率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但均低于Ⅲ組（P均＜0.05）。賈青青等［16］報(bào)道了重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性胸腔積液的近期療效。將病例隨機(jī)分為兩組：治療組（18例）胸腔注入恩度30mg+生理鹽水40ml；對(duì)照組（14例）注入順鉑40mg+生理鹽水60ml，每周2次，共2～4次。結(jié)果：治療組中CR5例，PR9例，SD4例，有效率77.8%。對(duì)照組CR2例，PR5例，SD7例，有效率50%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

紀(jì)雪華等［17］觀察恩度胸腔內(nèi)灌注治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的療效和安全性。24例NSCLC合并胸腔積液患者胸腔注入恩度45～75mg/次+60ml 生理鹽水，每周一次，連用2 周后評(píng)價(jià)療效及安全性，結(jié)果治療胸水有效率為58.33%。

5 展 望

恩度能使腫瘤血管系統(tǒng)暫時(shí)正?；催_(dá)到“血管正?；瘯r(shí)間窗”［18］，在這個(gè)時(shí)期中腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能正常化，化療藥物更容易進(jìn)入腫瘤組織，可能達(dá)到更好的治療效果。根據(jù)“血管正?；碚摗?，恩度應(yīng)該用于化療之前，以便發(fā)揮其為化療增敏的效果［19］。另一方面，先用化療有效減低腫瘤負(fù)荷后再給予恩度似乎能更有效地抑制較低水平的促血管生長因子，抑制腫瘤新生血管形成。在臨床實(shí)踐中，如何確立恩度與化療藥物的最佳用藥次序，選擇何種化療方案，從而發(fā)揮恩度抗血管生成治療的最大潛力仍需更多的臨床試驗(yàn)。

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