高血壓病患者的血漿腎素活性與腦鈉肽水平及預(yù)后的關(guān)系

馬 軍，蔣金法同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200065

高血壓病患者的血漿腎素活性與腦鈉肽水平及預(yù)后的關(guān)系

馬 軍，蔣金法
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200065

目的觀(guān)察具有不同血漿腎素活性的高血壓病患者中血清腦鈉肽（BNP）水平的差異，并隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)的臨床轉(zhuǎn)歸情況。方法將845例新發(fā)高血壓病患者作為研究對(duì)象，對(duì)同一危險(xiǎn)分層的患者根據(jù)血漿腎素差異按5分位法分取高腎素組和低腎素組，比較兩組血清BNP水平的差異，并隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)心腦血管事件的發(fā)生情況。結(jié)果低、中危高血壓患者中血清腎素水平差異對(duì)血漿BNP水平和臨床事件的影響甚微；高?；颊咧心I素活性的差異僅對(duì)BNP的影響具有顯著性；極高?；颊叩母吣I素組，其血漿BNP濃度和心腦血管事件（心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心源性猝死、心力衰竭、惡性心律失常、腦卒中）明顯高于低腎素組。結(jié)論伴高腎素活性的極高危高血壓病患者中血漿BNP水平升高，可能參與了高血壓的靶器官損害，導(dǎo)致患者更容易發(fā)生心腦血管事件。

高血壓；腎素；腦鈉肽；靶器官損害

高血壓病患者中，隨著血壓程度和心血管危險(xiǎn)度的增加血漿腦鈉肽（BNP）水平隨之升高，臨床事件的發(fā)生率亦逐漸增加[1]。早在2009年，已確認(rèn)心臟預(yù)后預(yù)防評(píng)估（HOPE）研究中血漿腎素水平升高與患有慢性穩(wěn)定性血管疾病和/或糖尿病的高?；颊叩闹饕难苁录L(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[2]。但對(duì)于同一危險(xiǎn)分層的高血壓病人群，究竟哪一部分患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中血漿腎素活性差異的臨床意義尚不明確。本研究通過(guò)觀(guān)察不同腎素水平的原發(fā)性高血壓患者的BNP水平和臨床事件發(fā)生率的差異，初步探討血漿腎素活性在高血壓病情進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估中的作用。

1 資料和方法

1.1 病例資料

根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010版》推薦的測(cè)量要求和高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，隨機(jī)選擇2009年1月—

2013年5月在心內(nèi)科門(mén)診和病房確診的845例新發(fā)原發(fā)性高血壓患者為研究對(duì)象。其中，男419例，女426例，平均年齡(58.33±14.34)歲，所有入選者性別、年齡均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。參照Alderman等[4]分類(lèi)方法將入選的高血壓病患者根據(jù)血漿腎素活性5分位排序分為3組：低腎素組(5分位最低20%)172例；中間腎素組（5分位中間60%）507例；高腎素組(5分位最高20%)166例。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

排除繼發(fā)性高血壓、其他心臟疾病（如風(fēng)心病、冠心病、先心病、肺心病等）、慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓、肝腎功能不全、惡性腫瘤、近期應(yīng)用β受體阻滯劑及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑的患者。

1.3 方法

1.3.1 血漿腎素活性的測(cè)定

患者臥床休息10 h以上，次晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，采用放射免疫分析法測(cè)定血漿。腎素活性，以血管緊張素Ⅰ產(chǎn)生的速率表示。試劑盒購(gòu)自北京市福瑞生物工程公司，曲線(xiàn)范圍：0.19～6.0 μg/L，敏感性＜0.1 ng/ml，批內(nèi)變異＜5%，批間變異＜10%。操作按說(shuō)明書(shū)，采用芬蘭wallacl470自動(dòng)7計(jì)數(shù)儀測(cè)定。

1.3.2 血漿BNP測(cè)定

所有受試者均空腹采血3 ml，3 000 r/min離心5 min取血清，4℃下分離血清，－20℃冰箱保存待檢。測(cè)定時(shí)常溫平衡30 min。采用放射免疫法，以GC-911γ放射免疫計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。

1.3.3 心腦血管事件的跟蹤觀(guān)察

觀(guān)察12個(gè)月，每個(gè)月電話(huà)隨訪(fǎng)或門(mén)診隨診以了解兩組患者心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心源性猝死、心力衰竭、惡性心律失常、腦卒中的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

高危、極高危高血壓患者中高腎素組患者與低腎素組患者血清BNP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。低中?；颊卟煌I素分組間BNP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 不同危險(xiǎn)分層高血壓患者中血漿腎素和腦鈉肽的水平Tab.1 Plasma renin activity and brain natriuretic peptide level in hypertensive patients with different risk levels

極高危高血壓患者中高腎素組與低腎素組的心腦血管事件發(fā)生率(n%)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表2。其余危險(xiǎn)分層患者不同腎素分組之間心腦血管事件無(wú)差異。

表2 不同危險(xiǎn)分層高血壓患者中不同腎素水平對(duì)心腦血管事件發(fā)生率的影響Tab.2 The influence of plasma renin activity in hypertensive patients with different risk levels on cardiovascular event rate

3 討論

本研究探討了原發(fā)性高血壓患者血漿腎素的分布情況，以及與血漿BNP水平及心腦血管事件發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果顯示，低、中危的高血壓病患者中，腎素活性的差異對(duì)血漿BNP和1年期隨訪(fǎng)的心腦血

管事件均無(wú)顯著影響；高危患者的腎素活性差異僅對(duì)BNP水平具有影響；極高危患者的腎素活性差異對(duì)BNP和臨床事件均有影響。

原發(fā)性高血壓按血漿腎素水平可分為高腎素、低腎素和正常腎素型3種類(lèi)型。研究發(fā)現(xiàn)，高腎素型高血壓主要與血管收縮有關(guān)，低腎素型與鈉潴留及細(xì)胞外液容量過(guò)多有關(guān)[5]。國(guó)內(nèi)以低腎素型高血壓居多，以老年和女性患者多見(jiàn)，但其中腎素水平變化的臨床意義尚不明確。

血漿腎素水平可反映RAAS的活性，它廣泛存在于肝腎等多種組織中的RAS。生理情況下，RAAS調(diào)控血壓和水鹽代謝，病理狀態(tài)下可通過(guò)收縮小動(dòng)脈、增強(qiáng)交感神經(jīng)活性、水鈉潴留等機(jī)制使血壓升高，是參與原發(fā)性高血壓并使之持續(xù)的重要機(jī)制。高血壓患者中RAAS的激活以及血管緊張素Ⅱ持續(xù)升高與心血管發(fā)病率和死亡率相關(guān)[6]。然而腎素的活性差異對(duì)臨床預(yù)后的影響尚不清楚。

血漿BNP水平與高血壓嚴(yán)重程度密切相關(guān)[7]，這可能與合并左室重構(gòu)時(shí)內(nèi)源性BNP的大量釋放有關(guān)，從而有利于降低左心室充盈壓[8]。對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，BNP在血壓升高之前就已有表達(dá)上調(diào)[9]，提示BNP在高血壓發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也可能起重要作用。胡家順等[10]發(fā)現(xiàn)，隨著原發(fā)性高血壓心血管危險(xiǎn)分層的升級(jí)，各組BNP水平逐漸上升，這與本研究結(jié)果一致，支持血漿BNP水平心血管事件發(fā)生的相關(guān)性。目前認(rèn)為，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BNP變化可能成為判斷高血壓嚴(yán)重程度及評(píng)估預(yù)后的敏感指標(biāo)。

高血壓患者血管壁長(zhǎng)期處于高壓力負(fù)荷狀態(tài)過(guò)重可激活RAAS系統(tǒng)，誘導(dǎo)BNP基因表達(dá)。作為RAAS系統(tǒng)的天然拮抗劑[11]，BNP正常情況下在心臟的儲(chǔ)存量很少，在心室負(fù)荷過(guò)重或室壁張力過(guò)高時(shí)，心肌細(xì)胞受到牽拉時(shí)BNP合成增加，發(fā)揮利鈉利尿、調(diào)節(jié)水鹽平衡、舒張血管平滑肌等作用[12]。趙瓊瓊等[13]發(fā)現(xiàn)：高血壓伴心房顫動(dòng)（房顫）患者的血漿腎素水平升高，竇律組與房顫組相比，腎素水平降低約29.1%，但尚未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

目前單純高血壓患者的血漿腎素水平與BNP的相關(guān)性尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)高危和極高危患者的高腎素活性對(duì)BNP有顯著影響，推測(cè)其可能機(jī)制如下：（1）RAAS系統(tǒng)激活，血管緊張素Ⅱ分泌增加，強(qiáng)大的縮血管作用導(dǎo)致心臟的后負(fù)荷增加，BNP反應(yīng)性升高；（2）誘導(dǎo)的多種生長(zhǎng)因子刺激血管平滑肌細(xì)胞分裂增殖[14]，參與血管重構(gòu)；（3）促進(jìn)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子的合成，增加成纖維細(xì)胞膠原合成，引起心肌纖維化，促進(jìn)醛固酮的合成和分泌，導(dǎo)致水鈉潴留，BNP反饋性分泌增加。

本研究顯示血漿腎素可能成為高血壓病患者的一種新的生物標(biāo)志物和干預(yù)靶點(diǎn)，為新藥開(kāi)發(fā)和進(jìn)一步的臨床研究提供了新的思路。雖然目前已上市的直接腎素抑制劑阿利吉侖因其生物利用度低和不良反應(yīng)使臨床應(yīng)用受限，但初步的研究已經(jīng)顯示其對(duì)心血管的保護(hù)作用[15]。

本研究樣本量較小，隨訪(fǎng)時(shí)間較短，故血漿腎素活性是否可作為預(yù)測(cè)高血壓病患者心腦血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以及確定能顯著升高血漿BNP濃度和增加臨床事件的血漿腎素的臨界值尚待更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪(fǎng)期的臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。

血漿腎素活性在高血壓病患者危險(xiǎn)分層中的作用若能明確，將進(jìn)一步優(yōu)化藥物治療并可能改善預(yù)后。在降壓同時(shí)更多關(guān)注血漿腎素和BNP水平，優(yōu)先選擇或聯(lián)合使用抑制腎素活性的藥物有望進(jìn)一步減少高?；颊咝哪X血管事件的發(fā)生。

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Relationship between plasma renin activity，brain natriuretic peptide level，and prognosis in patients with hypertension

MA Jun，JIAN Jinfa
Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

ObjectiveTo observe the difference of brain natriuretic peptide（BNP）level in hypertensive patients with various plasma renin activity，and to follow up the clinical outcome within 12 months.Methods Eight hundred and forty-five cases of new hypertensive patients as the research object.The patients on the same risk level were divided into high renin and low renin groups according by five points，the difference of BNP level between the two groups was compared，and cardiovascular events were followed up for 12 months.Results In low or moderate risk-patients with high blood pressure，plasma renin level difference had little impact on BNP concentration and clinical events.The differences of the renin activity among high-risk patients had a significant influence only on BNP level.The plasma BNP level and cardiovascular events(myocardial infarction，unstable angina，sudden cardiac death，heart failure，malignant arrhythmia，stroke)in high-rennin group were significantly higher than those in low-renin group.Conclusion Extremely high-risk hypertensive patients with high renin activity had higher BNP levels，which might participate in the target organ damage from hypertension，leading to more cardiovascular events.

Hypertension；Renin；Brain natriuretic peptide；Target organ damage

R443

A

2095-378X（2014）04-0247-03

馬 軍（1971—），女，副主任醫(yī)師，從事高血壓、冠心病心衰的基礎(chǔ)和臨床研究；電子郵箱：jane.park@163.com