吡拉西坦緩釋固體分散體的制備及體外溶出度研究

王 潔，金 剛，薛健飛，曲小姝，張 燕，展瑞巖

(吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林吉林132022)

吡拉西坦為腦代謝改善藥.具有抗大腦皮質(zhì)缺氧、增加腦血流量等功效，能增加腦細胞的能量儲備和腦細胞活性，從而改善學習記憶［1］.但是吡拉西坦消化道不良反應(yīng)發(fā)生較多，常見有惡心、腹部不適、腹脹、腹痛等，且癥狀的輕重與服藥劑量直接相關(guān).為減少吡拉西坦的不良反應(yīng)，使患者服用更加方便，提高患者的依從性，緩釋制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)向人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果［2］.固體分散技術(shù)發(fā)展非常迅速，有很多有關(guān)采用水難溶性材料制備固體分散體來達到使藥物持續(xù)緩慢釋放的研究［3-7］.本文以減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度波動，提高患者用藥依從性為目的，制備了吡拉西坦緩釋固體分散體，并考察其體外溶出度，使藥物的釋放曲線呈現(xiàn)緩慢遞增的趨勢.

1 實驗材料與方法

1.1 實驗藥品與儀器

FD-1冷凍干燥機(北京博醫(yī)康實驗儀器有限公司);UV-752N紫外分光光度計(上海申光儀器儀表有限公司);DT-5臺式離心機(北京時代北利離心機有限公司);RCZ-6B2溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);79-1磁力加熱攪拌器(金壇市中大儀器廠);BS-600L電子分析天平(上海精密科學儀器有限公司);XK-96A快速混勻器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司);BPG-9070A電熱恒溫鼓風干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司).

吡拉西坦(西安瑞盈生物科技有限公司);乙基纖維素(天津市光復精細化工研究所);羥丙甲基纖維素(上海晶純生化科技股份有限公司);甲基纖維素(國藥集團化學試劑有限公司);甲醇、乙醇為分析純，水為重蒸餾水.

1.2 實驗方法

1.2.1 吡拉西坦緩釋固體分散體的制備

按一定比例(藥物載體 =1 1、1 3、1 5)精密稱取吡拉西坦原料藥500 mg加入到適量蒸餾水中，溶解后按一定比例分別加入載體材料及無水乙醇磁力攪拌2h至混合均勻.50℃水浴加熱蒸去大部分溶劑后將剩余液放置在－82℃超低溫冰箱中預(yù)凍.取出后進行冷凍干燥處理24 h，所得粉末放入45℃烘箱中進一步干燥，所得產(chǎn)物即吡拉西坦緩釋固體分散體粉末，放入烘箱中待用，使用前需進行過篩處理.

1.2.2 物理混合物的制備

按最優(yōu)處方比例(藥物 EC HPMC=13 0.7)精密稱取藥物與載體，放入保鮮袋中，吹氣密封后，放置在混勻器上進行混合處理10 min，待用.

1.2.3 體外溶出度的測定

按藥典標準，采用槳法進行溶出度的測定，選用蒸餾水為溶出介質(zhì).將50 mg吡拉西坦原料藥、含50 mg藥物的物理混合物及含藥物50 mg的緩釋固體分散體粉末分別加入到已加熱至37±0.2℃的900 mL的溶出介質(zhì)中，調(diào)節(jié)攪拌槳速度為100 rpm，分別在 15、30、60、90、120、240、360、480、600、720 min時分別用移液槍吸取5 mL溶液，置入10 mL離心管中，在3 000 rpm/min的轉(zhuǎn)速下離心5 min，取上清液用無水乙醇溶液進行稀釋定容并充分混合均勻，在210 nm處測吸光度，帶入標準曲線:y=0.014 4x+0.075 9(R2=0.999 7)，計算出濃度，進一步計算得出累積溶出百分率.

圖2 選用不同比例的EC為載體制備的固體分散體在水中的溶出度曲線

2 結(jié)果與討論

2.1 原料藥、物理混合物及固體分散體的溶出度

圖1中，對比原料藥及各載體制備的固體分散體的溶出度曲線可以看出，選用的載體材料都相應(yīng)的減緩了藥物的釋放速度，其中，EC的效果最為明顯，因此初步考慮以EC為主要緩釋載體進行下一步實驗.

圖1 原料及不同載體相同比例制備的固體分散體在水中的溶出度曲線

如圖2所示，當選用不同比例的EC為載體時，制備的固體分散體中藥物的溶出速率隨著載體使用量的增加而減小，但對比藥物與載體的比例為1 3和1 5時的溶出曲線可以看出，溶解初期沒有明顯的差異，但在最終12 h時，比例為1 3的固體分散體溶出明顯高于1 5的固體分散體，因此初步考慮，藥物載體=1 3為最優(yōu)比例，但由于最終的溶出度僅能達到50%左右，且HPMC具有一定的水溶性，所以考慮使用HPMC為輔助載體來進一步調(diào)節(jié)最終的溶出度.

圖3 含有不同比例HPMC的固體分散體在水中的溶出度曲線

從圖3中可以看出，添加不同比例的HPMC可以一定程度的提高固體分散體中藥物的溶出度，且當HPMC在固體分散體中的比例為0.7時，最終的溶出度可達到80%以上.且在2、6 h時溶出度分別達到30%、50%左右，符合要求.因此最終確定，制備吡拉西坦緩釋固體分散體的最優(yōu)處方為，藥物 EC HPMC=1 3 0.7.

圖4 原料藥、物理混合物及固體分散體在水溶中的溶出度曲線

圖4中對比吡拉西坦原料藥、藥物與載體的物理混合物及其固體分散體的溶出度曲線可以看出，固體分散體中藥物呈現(xiàn)持續(xù)緩慢升高的趨勢釋放，而物理混合物中藥物并沒有緩釋的效果.

3 結(jié) 論

實驗結(jié)果表明，單獨使用EC為載體來制備固體分散體時，雖然從溶出度曲線中可以看出，與原料藥相比有很好的緩釋效果，但在12 h內(nèi)僅能溶出50%左右.因此，添加具有一定水溶性的輔助載體HPMC不僅能夠調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，而且可通過控制輔助載體的使用量進一步來調(diào)節(jié)藥物的最終溶出量達到80%左右，進而使藥物緩釋效果達到一定標準.然而，該研究中雖然隨著HPMC的使用量增加，藥物最終溶出量呈遞增趨勢，但是要更進一步的提高最終溶出量是今后將要研究的重點，因為如果只是單一的繼續(xù)增加HPMC的使用量，雖然最終釋放量會高于80%以上，但溶出初期的釋放量也會增加且超過規(guī)定的標準.不可否定的是，混合使用水溶性及水難溶性載體在減緩藥物的釋放速度、延長藥物的作用時間方面有很好的適用性，為解決因藥物服用過多且釋放太快對人體產(chǎn)生明顯副作用的問題提供可靠的依據(jù).

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