新型抗病毒藥物防治移植患者巨細(xì)胞病毒感染的研究進(jìn)展

周迷，朱玉蓮，楊勇，3

(1.重慶市大足區(qū)衛(wèi)生健康委員會(huì)，重慶 402360；2.四川省資陽(yáng)市人民醫(yī)院藥學(xué)部，資陽(yáng) 641300；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072)

巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是實(shí)體器官移植(solid organ trans-plant，SOT)和造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplant，HSCT)受者感染的主要病原體之一。移植后CMV感染的預(yù)防和治療面臨以下問(wèn)題的挑戰(zhàn)：可用抗病毒藥物種類(lèi)有限、現(xiàn)有可用藥物的毒性以及多種藥物可能產(chǎn)生的交叉耐藥性。

一直以來(lái)，更昔洛韋及其口服前體藥物纈更昔洛韋都是針對(duì)CMV感染預(yù)防和治療的基石。纈更昔洛韋于2001年被FDA批準(zhǔn)用于CMV感染的預(yù)防用藥，考慮到口服藥物的耐受性、有效性和給藥簡(jiǎn)易性，該藥已發(fā)展成為最受歡迎的治療方案。但在我國(guó)，纈更昔洛韋依賴(lài)進(jìn)口，其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是更昔洛韋的百倍以上，加上纈更昔洛韋又是CMV預(yù)防中唯一推薦的口服一線(xiàn)用藥，所以國(guó)內(nèi)的移植患者一直面臨著缺乏口服用藥的尷尬局面。此外，可用于移植患者CMV預(yù)防的藥物還包括伐昔洛韋、膦甲酸鈉和西多福韋，但這些藥物的使用一直受到移植類(lèi)型、毒性、有效性和耐藥性的限制[1]。

因此，幾種新型抗病毒藥物，包括來(lái)特莫韋(letermovir)、馬立巴韋(maribavir)和布林西多福韋(brincidofovir)，都對(duì)預(yù)防和治療移植CMV感染提供了新的可能。其中來(lái)特莫韋于2020年6月獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，馬立巴韋和布林西多福韋在國(guó)內(nèi)并未提交任何審批申請(qǐng)。近幾年，以上藥物防治移植術(shù)后CMV感染的研究不斷深入，本文就其臨床療效和安全性進(jìn)行綜述。

1 來(lái)特莫韋

1.1來(lái)特莫韋概況 來(lái)特莫韋是病毒末端酶復(fù)合物(通過(guò)病毒pUL56基因產(chǎn)物)的抑制劑，通過(guò)靶向末端酶復(fù)合物的pUL56亞單位來(lái)抑制病毒生命周期末期的復(fù)制行為。其抗病毒活性對(duì)CMV具有高度特異性，因此如果需要預(yù)防單純皰疹病毒，則需要應(yīng)用額外的預(yù)防性抗病毒藥物[2]。基于體外和臨床研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)特莫韋具有較低的耐藥基因屏障，若在病毒復(fù)制活躍的同時(shí)使用來(lái)特莫韋，則病毒存在較高選擇突變的風(fēng)險(xiǎn)。但耐藥突變最常見(jiàn)于UL56或UL89，并不是在病毒多聚酶上，所以來(lái)特莫韋和其他抗CMV藥物之間沒(méi)有交叉耐藥[3]。來(lái)特莫韋已被證實(shí)與環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司有明顯的相互作用，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)免疫抑制藥物的濃度。尤其是環(huán)孢素會(huì)增加來(lái)特莫韋的血藥濃度；如果同時(shí)服用，建議每天服用240 mg的來(lái)特莫韋，而不是推薦的480 mg·d-1的劑量[4]。來(lái)特莫韋還能降低伏立康唑的血藥濃度，但這種相互作用還未發(fā)現(xiàn)可影響到其他唑類(lèi)藥物。此外，來(lái)特莫韋可口服或靜脈給藥，一般耐受性良好，臨床試驗(yàn)中安慰藥組與來(lái)特莫韋組的停藥率相似，血液學(xué)或腎臟毒性很少見(jiàn)。

1.2來(lái)特莫韋預(yù)防CMV感染 2017年，來(lái)特莫韋已被批準(zhǔn)可用于HSCT后100 d內(nèi)的CMV預(yù)防，用于SOT受者預(yù)防的研究正在進(jìn)行中。最近一項(xiàng)針對(duì)CMV血清陽(yáng)性HSCT受者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中[2]，HSCT受者在移植后早期隨機(jī)服用來(lái)特莫韋或安慰藥至移植后第14周。主要結(jié)局是移植后24周時(shí)出現(xiàn)臨床有癥狀的CMV感染患者比例(即CMV病或?qū)е聯(lián)屜戎委煹腃MV血癥)。在所有患者中，來(lái)特莫韋組中主要結(jié)局的患者數(shù)量顯著低于安慰藥組(37.5%vs.60.6%)。不僅如此，來(lái)特莫韋組的患者在14周前有癥狀的CMV感染的發(fā)生率也較低(19%vs.50%)。但從第18周左右開(kāi)始，來(lái)特莫韋組的患者中主要結(jié)局的發(fā)生率增加，這可能與移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的發(fā)生和免疫抑制劑的使用有關(guān)。此外，該研究中來(lái)特莫韋預(yù)防組患者相比安慰藥組的患者在移植后24周的全因死亡率顯著降低(10%vs.16%，P=0.03)；但在移植后48周的全因死亡率非顯著性降低(21%vs.24%，P=0.12)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在來(lái)特莫韋組中，無(wú)論是否出現(xiàn)有癥狀的CMV感染的患者在移植后第48周的全因死亡率發(fā)生率都相似(15.8vs.19.4%，P=0.71)。但在安慰藥組中，發(fā)生有癥狀的CMV感染的患者在第48周的全因死亡率更高(31.0%vs.18.2%，P=0.02)。使用多變量模型比較兩組發(fā)生過(guò)有癥狀的CMV感染的患者，來(lái)特莫韋組在第48周全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)較低(0.45，95%CI0.21～1，P=0.05)。因此作者認(rèn)為，使用來(lái)特莫韋普遍預(yù)防可延遲和緩解CMV復(fù)制，以此降低各種CMV相關(guān)的患者死亡率[5]。

1.3來(lái)特莫韋治療CMV感染 關(guān)于使用來(lái)特莫韋治療確定的CMV感染或CMV病的資料很少。一項(xiàng)在藥物研發(fā)早期進(jìn)行的對(duì)照研究中，將27例患有CMV血癥的腎移植患者隨機(jī)分組，試驗(yàn)組服用40 mg或80 mg來(lái)特莫韋14 d(遠(yuǎn)低于建議的240/480 mg劑量)，對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)治療。兩組均未發(fā)生CMV病，14 d內(nèi)病毒載量的下降幅度相似[6]。另一項(xiàng)研究分析了70例開(kāi)始治療時(shí)病毒載量較低(中位數(shù)為150 U·mL-1)的受試者，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否使用來(lái)特莫韋治療，患者病情進(jìn)展的結(jié)局相似[7]。還有一項(xiàng)多中心研究納入了13個(gè)移植中心的47例患者[8]，其中45%患有終末器官疾病，所有患者都嚴(yán)格接受相同的治療方案。他們使用來(lái)特莫韋的最常見(jiàn)原因包括：對(duì)現(xiàn)有藥物不耐受，現(xiàn)有藥物CMV耐藥，偏好口服藥物。通常初始CMV病毒載量<1000 U·mL-1的患者在服用來(lái)特莫韋時(shí)病毒受抑制，但尚不清楚是來(lái)特莫韋或是其他因素(如免疫抑制)的作用。相比之下，來(lái)特莫韋治療初始病毒載量較高的患者時(shí)成功率顯著降低。正進(jìn)行的單臂單中心試驗(yàn)(NCT03728426)正在招募患者，旨在進(jìn)一步研究上述問(wèn)題，驗(yàn)證來(lái)特莫韋對(duì)耐藥性/難治性CMV感染移植受者的效果[9]。

2 馬立巴韋

2.1馬立巴韋概況 馬立巴韋作為一種苯并咪唑L-核苷類(lèi)化合物，具有不同于其他抗病毒藥物的作用機(jī)制，是三磷酸腺苷(ATP)與pUL97結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，pUL97是一種蛋白激酶，負(fù)責(zé)磷酸化自身和病毒復(fù)制周期所必需的其他蛋白質(zhì)[10]。因?yàn)閜UL97也是更昔洛韋磷酸化和發(fā)揮抗病毒活性所必需的位點(diǎn)，所以聯(lián)合應(yīng)用馬立巴韋和更昔洛韋互為拮抗。但馬立巴韋與膦甲酸鈉、西多福韋或來(lái)特莫韋合用時(shí)，可以觀(guān)察到協(xié)同作用。馬立巴韋在體外對(duì)CMV和EB病毒均有抗病毒活性，但對(duì)其他人類(lèi)皰疹病毒無(wú)抑制作用，在馬立巴韋的一些臨床試驗(yàn)中，有研究者合用阿昔洛韋預(yù)防其他皰疹病毒感染[11]。在耐藥性研究中，ATP結(jié)合區(qū)域和UL27附近的UL97突變已被證明對(duì)馬立巴韋耐藥。但最常見(jiàn)的UL97突變不會(huì)引起更昔洛韋結(jié)合區(qū)域的改變，因此對(duì)馬立巴韋耐藥的毒株對(duì)更昔洛韋仍保持敏感性，反之亦然[12]。此外，口服馬立巴韋最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是味覺(jué)障礙，大約在65%的受試者中出現(xiàn)，但大多不需要調(diào)整劑量或停藥。也可能出現(xiàn)惡心、腹瀉和嘔吐等現(xiàn)象[13-14]。在藥物相互作用研究中，馬立巴韋可增加他克莫司和西羅莫司的血藥濃度，因此，接受馬立巴韋治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)免疫抑制類(lèi)藥物的血藥濃度[15]。

2.2馬立巴韋預(yù)防CMV感染 馬立巴韋在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究中初步顯示出預(yù)防CMV的前景(在111例HSCT受者中降低了pp65抗原血癥、CMV-DNA血癥和接受抗CMV治療的概率)[11]。但在隨后的Ⅲ期RCT中，使用先前試驗(yàn)的最小劑量(100 mg，每天2次)，在移植后6個(gè)月隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)CMV病的發(fā)病率在試驗(yàn)組和對(duì)照組中沒(méi)有差異；在移植后100 d或6個(gè)月，需要抗CMV治療的人數(shù)占比和CMV感染的發(fā)生率也沒(méi)有差異，只有pp65抗原血癥的發(fā)生率降低。這些Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果之間差異的可能解釋包括：Ⅱ期臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)的療效差異、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中使用高敏感度的檢測(cè)手段(CMV-PCR)和低敏感度結(jié)局(CMV病)以及排除高?；颊?CMV再激活的患者)[16]。根據(jù)這些試驗(yàn)的結(jié)果，馬立巴韋并沒(méi)有進(jìn)一步發(fā)展為移植術(shù)后的普遍預(yù)防藥物。

馬立巴韋也被評(píng)估用作搶先治療藥物時(shí)的療效。在一項(xiàng)Ⅱ期、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中[15]包括表現(xiàn)為無(wú)癥狀CMV血癥的82例HSCT和77例SOT受者(血中CMV-DNA為1000～100 000拷貝·mL-1)，所有患者未經(jīng)耐藥性基因型測(cè)試。試驗(yàn)使用不同劑量的馬立巴韋(400～1200 mg，每天2次)后的主要結(jié)局(開(kāi)始搶先治療后3周和6周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室定量檢測(cè)不出CMV-DNA的患者比例)和次要結(jié)局(6周內(nèi)首次檢測(cè)到CMV-DNA的時(shí)間，CMV感染復(fù)發(fā)率，CMV感染的復(fù)發(fā)時(shí)間)都與纈更昔洛韋組相似。值得注意的是，2例接受馬立巴韋治療的患者出現(xiàn)CMV復(fù)發(fā)，并發(fā)生了與馬立巴韋耐藥相關(guān)的突變(UL97 T409M)。不良反應(yīng)研究中，在術(shù)后6周和12周時(shí)，接受馬立巴韋治療的患者中，分別有4%和5%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，而接受纈更昔洛韋治療的患者中，分別有15%和18%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，但馬立巴韋的胃腸道毒性更為嚴(yán)重。因此，該研究建議馬立巴韋用于搶先治療的劑量為400 mg(每天2次)，其療效與纈更昔洛韋相似，但不良反應(yīng)較小。

2.3馬立巴韋治療難治性或耐藥性CMV感染 在一項(xiàng)開(kāi)放性非對(duì)照試驗(yàn)中[13]，120例耐藥性或難治性CMV感染(治療≥2周后CMV-DNA水平降低不明顯或發(fā)現(xiàn)耐藥基因型)的HSCT或SOT受者被隨機(jī)分配接受400，800或1200 mg劑量的馬立巴韋，每日兩次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)67%的患者在6周時(shí)DNA血癥消失(不同劑量給藥組之間無(wú)顯著差異)。然而，這些患者中35%出現(xiàn)CMV復(fù)發(fā)，且大多數(shù)復(fù)發(fā)時(shí)仍在服用馬立巴韋。復(fù)發(fā)患者中半數(shù)(52%)出現(xiàn)了與馬立巴韋耐藥相關(guān)的T4409M或H411Y突變。此外，胃腸道不良反應(yīng)很常見(jiàn)，但大多能耐受，只有3例患者停用了該藥。

3 布林西多福韋

3.1布林西多福韋概況 布林西多福韋是一種脂質(zhì)結(jié)合前體藥物，與西多福韋的磷酸基結(jié)合，同是CMV-DNA聚合酶抑制劑?？诜r(shí)，它的血藥濃度較高，毒性較小。進(jìn)入體內(nèi)后，在靶細(xì)胞中脂質(zhì)被裂解，從而游離的西多福韋隨后被宿主細(xì)胞核苷激酶磷酸化，生成西多福韋二磷酸酯，通過(guò)抑制CMV的DNA聚合酶，減緩DNA的合成，使病毒DNA失去穩(wěn)定性，從而抑制CMV的復(fù)制。

3.2布林西多福韋預(yù)防CMV感染 一項(xiàng)在HSCT受者中使用布林多福韋預(yù)防CMV的Ⅲ期安慰藥對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[17]，盡管在第14周(預(yù)防結(jié)束)布林西多福韋組的患者相對(duì)安慰藥組發(fā)生CMV血癥的人數(shù)較少；但在24周時(shí)，兩組患者的CMV感染率相似(分別為51%和52%)。關(guān)于嚴(yán)重不良事件，布林西多福韋組中的患者中更常見(jiàn)(57%vs.38%)，主要不良反應(yīng)有急性GVHD(32%vs.6%)和腹瀉(7%vs.3%)?？紤]到更高的腹瀉和GVHD發(fā)生率，使用布林西多福韋的患者在第14周的接受糖皮質(zhì)激素暴露中位數(shù)增加了8倍以上，在第24周的累積糖皮質(zhì)激素暴露中位數(shù)增加了約5倍，這對(duì)整個(gè)研究產(chǎn)生了重大影響。目前注射用布林多福韋正在研發(fā)中，以期減少腹瀉的不良反應(yīng)。此外，研究用于治療腺病毒和其他移植相關(guān)病毒的試驗(yàn)也在進(jìn)行當(dāng)中。

4 結(jié)束語(yǔ)

來(lái)特莫韋在HSCT患者中已被證明其有效性和安全性[2]，可用于HSCT受者的預(yù)防。而在實(shí)體器官的應(yīng)用中，腎移植受者中接受來(lái)特莫韋預(yù)防的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。馬立巴韋是一種口服藥物，也具備良好的安全性。早期用于實(shí)體器官移植后預(yù)防的研究未能證明其有效性[18]；現(xiàn)有的研究正在評(píng)估其更大劑量下對(duì)于CMV血癥和難治性CMV病的治療效果。來(lái)特莫韋和馬立巴韋都不能治療HSV及其他病毒引起的感染，因此實(shí)際臨床預(yù)防中可能需要額外的抗病毒聯(lián)用。布林西多福韋是西多福韋的脂質(zhì)結(jié)合前體藥物，通過(guò)抑制病毒DNA聚合酶，具有廣譜的抗病毒效果?，F(xiàn)在有初步證據(jù)表明HSCT患者受益[19]，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了明顯的胃腸道毒性，導(dǎo)致腎移植受者中的預(yù)防試驗(yàn)中止。目前的研究方向是轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)一種靜脈注射制劑，以期能降低布林西多福韋的胃腸道毒性。此外，這3種藥物都存在口服劑型形式，是目前防治CMV感染的有效補(bǔ)充，且都不會(huì)引起骨髓抑制或腎毒性(較纈更昔洛韋或更昔洛韋更安全)。

來(lái)特莫韋、馬立巴韋和布林線(xiàn)西多福韋都不同于目前常用的治療藥物，并且具有一定優(yōu)勢(shì)性。它們作用機(jī)制獨(dú)特，與(纈)更昔洛韋、膦甲酸鈉和西多福韋不存在交叉耐藥性。結(jié)合這些特性，這3種藥物有可能成為治療或預(yù)防CMV感染的強(qiáng)有力替代品。然而，現(xiàn)有的證據(jù)并不能明確地支持這一觀(guān)點(diǎn)，正在進(jìn)行的試驗(yàn)也不能直接說(shuō)明這些藥物對(duì)難治性/耐藥性CMV感染的良好療效。目前僅來(lái)特莫韋被推薦于HSCT患者中的普遍預(yù)防用藥，其他藥物只有考慮到現(xiàn)有治療方案失敗或CMV出現(xiàn)耐藥性，或者需要口服毒性較小的藥物完成治療時(shí)，才可能被使用。這些藥物能否成為抗CMV的補(bǔ)充藥物，仍需要研究人員和臨床醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行長(zhǎng)期關(guān)注和試驗(yàn)。