有氧運動對乳腺癌患者癌因性疲乏療效的Meta分析

鄒凌云，楊 柳，何曉玲，宋 祎，徐錦江

乳腺癌是世界上最常見的女性惡性腫瘤之一，每年大約有100萬女性被診斷為乳腺癌，它也是女性死于癌癥的主要原因，占癌癥死亡率的14% ～23%［1］。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌患者的生存率提高到89% (過去僅15%)［2］。由于近幾年來新的化療方案和新藥的不斷涌現(xiàn)，乳腺癌的治療取得了較好的療效［3］，但同時也產(chǎn)生了如心臟功能下降、肌肉萎縮、身體和認知功能的衰弱，尤其是癌因性疲乏等一系列副作用［4］。癌因性疲乏 (CRF)是癌癥患者經(jīng)過長期的放化療治療而產(chǎn)生的一系列主觀感覺［5］，是腫瘤患者普遍存在的一種狀態(tài)，患者可出現(xiàn)精神疲乏、注意力不集中、記憶力下降等癥狀，具有發(fā)生快、程度重、持續(xù)時間長、不能通過休息來緩解等特點［6］。近年來有關(guān)研究表明運動，尤其是有氧運動可有效改善癌癥治療引起的疲乏［7－8］，然而部分研究仍存在爭議性的結(jié)論［9］。因此，本研究旨在探討有氧運動對乳腺癌術(shù)后化療患者CRF的干預(yù)效果。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 采用主題詞結(jié)合自由詞原則，從建庫至2013－09－01全面檢索 PubMed、Embase、CBM、萬方、CISCOM、CINAHL、谷歌學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索詞主要包括:有氧運動、Aerobic exercise、乳腺癌、化療、癌因性疲乏、cancer－related fatigue、CRF等。

1.2 文獻納入與排除標準 文獻必須符合以下標準才能被納入:(1)關(guān)于乳腺癌患者CRF與有氧運動相關(guān)聯(lián)的病例對照研究。(2)所有患者均符合乳腺癌臨床診斷標準。(3)納入文獻均提供完整的病例資料、CRF分數(shù)等數(shù)據(jù)。(4)所有納入文獻的語言為中文或英文。不符合上述納入標準的文獻將被排除。同一作者采用相同病例進行了多項研究并發(fā)表，則僅納入樣本量最大的研究或者最近發(fā)表的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 依據(jù)統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)收集表，由2位研究者獨立提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)收集表項目主要包括:第一作者、發(fā)表時間、國家、語言、種族、研究設(shè)計、病例數(shù)、病例組和對照組來源、運動時間、疲勞評分等。如存在爭議，通過與第三方討論解決分歧。

1.4 納入文獻質(zhì)量評分 采用文獻質(zhì)量評價量表 (NOS)對納入的文獻進行質(zhì)量評價。NOS滿分為9分，包括研究對象的定義和選擇、組間可比性、暴露因素三方面的內(nèi)容，評分高于7分即為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型計算標準均方差 (SMD)及其95%可信區(qū)間 (95%CI)評價兩者關(guān)聯(lián)性，并對合并效應(yīng)值的顯著性進行Z檢驗。各研究間異質(zhì)性采用Cochran Q檢驗進行評價，若P＜0.05則提示存在異質(zhì)性［10］;此外，采用I2檢驗定量評價異質(zhì)性大小，I2值介于0～100%［11］，I2值愈大提示異質(zhì)性愈明顯;如異質(zhì)性檢驗P＜0.05或I2＞50%則提示各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型 (DerSimonian Laird法)分析，反之則采用固定效應(yīng)模型 (Mantel－Haenszel法)分析。根據(jù)對照組來源進行了亞組分析以探究各組間異質(zhì)性來源，并逐一刪除納入研究進行敏感性分析以評價單一研究對總體結(jié)果的影響。采用Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析納入文獻是否存在發(fā)表偏移以評價原始分析結(jié)果的真實可靠性［12］。Meta分析采用STATA 12.0軟件進行。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基線特征 最初檢索到相關(guān)文獻126篇，根據(jù)其題目和關(guān)鍵詞剔除74篇，進一步閱讀摘要和全文后剔除除40篇，最終12項病例對照研究符合納入標準進入本研究［13－24］，文獻納入篩選流程見圖1。本研究納入文獻的發(fā)表時間為2005—2012年，共接收1 014名接受化療的乳腺癌患者，包括有氧運動 (干預(yù)組)522例，常規(guī)治療 (對照組)492例。本組4項研究來自亞洲人群，8項研究來自歐美人群。其中6項研究采用Piper疲乏量表 (the revised piper fatigue scale，RPFS)評估，另外6項研究采用癌癥治療功能評估疲乏量表 (the functional assessment of chronic illness therapy fatigue，F(xiàn)ACIT－F)評估。納入文獻的基線特征和質(zhì)量評價見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果 各研究間異質(zhì)性明顯 (I2＞50%，P＜0.05)，故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明:試驗組乳腺癌患者的RPFS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD= －0.82，95%CI(－1.04， －0.60)，P＜0.001〕;但試驗組與對照組之間的FACIT－F評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.09，95%CI(－0.07，0.25)，P=0.224〕 (見圖2)。根據(jù)兩組種族不同進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，試驗組和對照組的RPFS評分和FACIT－F評分在亞洲人群中差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RPFS:SMD=－1.08，95%CI(－1.35，－0.82)，P＜0.001;FACIT－F:SMD=1.20，95%CI(0.70，1.71)，P＜0.001〕，但是在歐美人群中差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見圖3)。根據(jù)試驗組和對照組鍛煉時間≤8周進一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩組間RPFS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=－0.87，95%CI(－1.10， －0.64)，P ＜0.001〕 (見圖 4)。另外，當(dāng)試驗組與對照組鍛煉時間＞8周時發(fā)現(xiàn)，兩組間RPFS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=－0.41，95%CI(－1.09，0.27)，P=0.240〕。采用FACIT－F評分時，試驗組和對照組鍛煉時間無論是≤8周還是＞8周差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature search

2.3 敏感性分析與發(fā)表偏移 本研究逐一刪除納入研究進行敏感性分析以評價單一研究對總體結(jié)果的影響，結(jié)果表明無單一研究可影響原始分析和亞組分析結(jié)果 (見表2)。通過忽略個別研究進行敏感度分析，評估個別研究對SMD的影響，本研究結(jié)果顯示個別研究對SMD的影響無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見圖5)。Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析被用于評價納入文獻是否存在潛在發(fā)表偏移。Begger漏斗圖提示圖形對稱無明確發(fā)表偏移 (見圖6)。Egger線性回歸分析進一步證實納入文獻無發(fā)表偏移 (RPFS:t=－1.13，P=0.320;FACIT－F:t= －1.43，P=0.225)。

表1 納入文獻的基線特征和質(zhì)量評價Table 1 Main characteristics and methodological quality of all eligible studies

圖2 試驗組與對照組對乳腺癌患者CRF療效的森林圖Figure 2 Forest plots for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the aerobic exercise and usual care groups

圖3 試驗組和對照組不同種族的亞組分析結(jié)果Figure 3 Subgroup analysis by ethnicity for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the arobic exercise and usual care groups

圖4 試驗組和對照組不同鍛煉時間的亞組分析結(jié)果Figure 4 Subgroup analysis by exercise time for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the aerobic exercise and usual care groups

3 討論

CRF是癌癥治療 (如放療或化療)過程中最常見癥狀，發(fā)生于70%以上的癌癥患者［5］，嚴重影響了患者身體、心理、家庭和社會功能，大幅降低了患者的生活質(zhì)量，可由癌癥引起，抑或是癌癥治療的結(jié)果。隨著對疼痛、嘔吐等癥狀的有效控制，疲乏問題日益為人們所重視［14］。目前CRF的機制尚未明確，但其發(fā)生頻率和程度受多種因素的影響，其中包括癌癥治療方案及其并發(fā)癥、藥物作用以及生理和心理因素等［23］，因此有效的治療方式對改善CRF至關(guān)重要。既往研究表明，患者通過放松療法、集體心理治療、睡眠和體育運動等方式能有效控制乳腺癌患者的疲乏癥狀［8］。有氧運動作為一種非藥物治療手段，其安全性強，能更好地指導(dǎo)患者把握運動強度及評價運動效果，并隨時調(diào)整運動方案。它可以大幅度減少能量消耗，進而提高機體的軀體功能，達到減緩疲乏的目的，同時還可以起到安撫患者情感的效果，有效減輕其負性情緒，從心理上減輕患者對疲乏癥狀控制的無助感。有氧運動對改善乳腺癌患者CRF具有一定的臨床應(yīng)用價值。

本研究共納入12個臨床對照研究，包括試驗組522例，對照組492例。Meta結(jié)果分析表明，試驗組的RPFS得分均低于對照組，這表明有氧運動可改善乳腺癌患者接受化療引起的CRF，但兩組間的FACIT－F分數(shù)沒有差異，存在個體差異的結(jié)果可能是因為患者難以決定有氧運動的頻率、強度及持續(xù)時間。根據(jù)不同種族進行亞組分析表明試驗組和對照組的RPFS和FACIT－F評分在亞洲人群中存在差異，但在歐美人群中無差異，原因在于文化因素和自然選擇。既往研究顯示，采用放松療法、集體心理治療、睡眠和體育鍛煉能有效控制CRF對乳腺癌患者的影響，本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果基本一致，表明有氧運動能有效地改善乳腺癌患者因接受化療引起的CRF。

然而本研究也存在一定的局限性:首先，納入文獻過少可能影響本研究結(jié)果的統(tǒng)計效能，故期望以后能擴大樣本量進一步深入研究。其次，作為一種回顧性研究，Meta分析可能存在回顧或選擇偏移，從而影響研究結(jié)果的可信度。再次，由于無法獲取納入研究的原始數(shù)據(jù)，限制了本研究針對有氧運動對乳腺癌CRF的干預(yù)效果進行深入探討。盡管所有研究均有明確的納入標準，但仍可能存在我們未考慮到的潛在因素影響分析結(jié)果，因此需進一步擴大樣本量研究來探討有氧運動對乳腺癌CRF的影響。

圖5 有氧運動對乳腺癌術(shù)后化療患者CRF干預(yù)效果的敏感性分析結(jié)果Figure 5 Sensitivity analysis of the summary odds ratio coefficients on the associations between aerobic exercise and cancer－related fatigue in breast cancer patients

表2 Meta回歸分析結(jié)果Table 2 The results of meta－regression analysis

圖6 Begger's倒漏斗圖和Egger's檢驗評價發(fā)表偏移Figure 6 Begger's funnel plots and Egger's linear regression test of publication biases

綜上所述，有氧運動能有效地改善接受化療的乳腺癌患者的CRF，尤其在亞洲人群中治療效果更為明顯?；谏鲜鼍窒扌?，仍需進一步研究，確保有氧運動對治療乳腺癌患者CRF的應(yīng)用價值。

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