嬰幼兒腸道微生物的定植特征

范文廣，王婷婷，霍貴成，*

（1.乳品科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，東北農(nóng)業(yè)大學(xué)，黑龍江哈爾濱150030；2.黑龍江職業(yè)學(xué)院，黑龍江哈爾濱150111）

嬰幼兒腸道微生物的定植特征

范文廣1，2，王婷婷1，霍貴成1，*

（1.乳品科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，東北農(nóng)業(yè)大學(xué)，黑龍江哈爾濱150030；2.黑龍江職業(yè)學(xué)院，黑龍江哈爾濱150111）

腸道微生物對(duì)人體的健康至關(guān)重要。嬰兒腸道微生物的豐度、多樣性以及構(gòu)成變化較大，這些變化受母體、分娩、喂養(yǎng)、醫(yī)療、環(huán)境等因素影響。因此，嬰幼兒腸道菌群的定植和變化標(biāo)準(zhǔn)是很難定義的。本文對(duì)早期嬰幼兒腸道菌群定植與發(fā)展、微生物代謝產(chǎn)物的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了論述。

嬰幼兒，腸道微生物，定植，微生物代謝產(chǎn)物

人類體內(nèi)大約有1014個(gè)細(xì)菌，超過人類基因數(shù)量的100倍[1-2]。最大微生物群落位于消化道的大腸中，它是宿主重要的組成部分，與宿主健康緊密相連。在過去10年中，受益于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，嬰幼兒腸道菌群研究已經(jīng)取得了巨大進(jìn)步[3-4]。定量PCR可以測(cè)定嬰兒腸道內(nèi)一些重要細(xì)菌，如雙歧桿菌、腸桿菌、厚壁菌和擬桿菌；第二代代測(cè)序技術(shù)已經(jīng)得到一個(gè)更完整的細(xì)菌系統(tǒng)發(fā)育圖[5]。然而，一些技術(shù)因素（如PCR引物的選擇或DNA的提取方法）極大地影響了這些研究[6]。研究嬰幼兒腸道菌群定植可能影響與腸道微生物相關(guān)疾病的治療，所以迫切需要澄清腸道菌群發(fā)展變化的規(guī)律及其功能。本文對(duì)嬰幼兒腸道微生物定植、影響因素、微生物代謝產(chǎn)物的最新研究進(jìn)行了論述，總結(jié)了嬰幼兒腸道微生物定植的特征，為進(jìn)一步研究嬰幼兒腸道微生物提供一定的理論依據(jù)。

1 嬰幼兒腸道微生物的定植

大多數(shù)研究者認(rèn)為，健康成年人腸道菌群十分穩(wěn)定，只是在特定人群中，可能會(huì)存在輕微變化[7-8]。嬰幼兒與成年人的腸道微生物組成迥然不同，1歲左右時(shí)，嬰幼兒腸道微生物組成與成年人具有一定相似性，并逐漸向成年人靠攏[9]。早期嬰兒腸道定植的典型微生物包含兼性厭氧菌，如大腸桿菌和其他腸桿菌[10]，這些微生物逐漸消耗腸道內(nèi)的氧氣，促進(jìn)厭氧菌（如雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌、擬桿菌、瘤胃球菌）的生長。嬰兒腸道微生物大約第3年的時(shí)候達(dá)到成人的狀態(tài)。早期研究認(rèn)為雙歧桿菌是成人腸道典型的細(xì)菌[11]，但最近的研究發(fā)現(xiàn)了這種細(xì)菌在嬰幼兒腸道中的高豐度性[12-13]，研究還發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌是嬰幼兒腸道微生物中一個(gè)主要細(xì)菌[14-15]，而且從15個(gè)嬰幼兒糞便中鑒別出了6種不同雙歧桿菌的菌種[16]。

嬰幼兒腸道微生物定植與發(fā)展呈現(xiàn)連續(xù)的動(dòng)態(tài)變化[17]。嬰兒出生第一個(gè)月，腸道細(xì)菌組成變化十分復(fù)雜且頻繁，包括一些短暫存在的細(xì)菌，一旦腸道環(huán)境發(fā)生改變這些細(xì)菌就會(huì)消失，但也有些細(xì)菌在成年時(shí)仍會(huì)存在，演變?yōu)楣逃屑?xì)菌。從嬰兒出生第1個(gè)月到第3年，腸道微生物多樣性增加，擬桿菌門逐漸增加，隨著嬰兒斷奶和飲食結(jié)構(gòu)的變化，微生物利用碳水化合物的程度增加，生成了各種代謝產(chǎn)物，如短鏈有機(jī)酸、酚類、維生素等，以滿足微生物自身和宿主的營養(yǎng)需要。隨著時(shí)間的推移，嬰幼兒腸道微生物組成逐漸達(dá)到成年人的狀態(tài)。

2 影響嬰幼兒腸道微生物定植的因素

雖然腸道微生物正常定植的時(shí)間和微生物類群已經(jīng)十分明確，但是影響它們的各種因素很難完全確定，主要包括母體的影響、嬰兒的分娩方式、嬰兒喂養(yǎng)的方式、生活環(huán)境、抗生素的使用以及益生元或益生菌的添加，它們通過不同的形式影響嬰幼兒腸道微生物的定植和發(fā)展。

2.1 母體的影響

普遍認(rèn)為胎兒是無菌的，但是一些研究表明母體子宮內(nèi)仍有細(xì)菌存在，母鼠口服補(bǔ)充大腸桿菌后，在其羊水檢測(cè)到大腸桿菌[18]。這些細(xì)菌（如大腸桿菌、糞腸球菌和葡萄球菌）通過母體遷移給新生兒[10]，它們可能會(huì)影響分娩前胎兒細(xì)菌的定植[18-22]。

孕期外部因素（藥物、疾病、壓力或重金屬輻射等）也可能通過母體影響嬰幼兒腸道微生物的定植和發(fā)展。研究表明懷孕后期的母親服用益生菌（鼠李糖乳桿菌），分娩嬰兒體內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量增加[23]。動(dòng)物研究表明，懷孕期間有外界壓力的母猴分娩的嬰猴，體內(nèi)雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量較少[24]。未來，需要更多研究去確定這些因素如何影響嬰兒腸道微生物定植。

在嬰兒的分娩、護(hù)理和早期喂養(yǎng)過程中，母體都和嬰幼兒親密接觸，她可能是嬰兒出生后影響腸道微生物定植最大的外部因素。研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒出生第一個(gè)月，腸道微生物在功能上和組成上都與母體微生物接近；嬰兒出生后第六個(gè)月時(shí)，通過qPCR分析糞便微生物，發(fā)現(xiàn)母親和嬰兒中的微生物存在緊密關(guān)系，雙歧桿菌、短雙歧桿菌及金黃色葡萄球菌的存在是相互對(duì)應(yīng)的[25]；在十一個(gè)月時(shí)，開始出現(xiàn)明顯差異[26]。

2.2 分娩方式

分娩方式（順產(chǎn)或剖腹產(chǎn)）對(duì)早期嬰幼兒腸道微生物定植有很大影響，特別是雙歧桿菌的數(shù)量[27-28]。通過焦磷酸測(cè)序分析早產(chǎn)兒胎便，發(fā)現(xiàn)嬰兒消化道微生物群落和母親陰道（剖腹產(chǎn)）或皮膚的細(xì)菌（順產(chǎn)）存在聯(lián)系[29]。此外，TTGE和DGGE分析出生三天時(shí)嬰兒糞便，顯示順產(chǎn)和剖腹產(chǎn)的嬰兒腸道微生物存在不同，剖腹產(chǎn)嬰兒雙歧桿菌的數(shù)量較少，而順產(chǎn)嬰兒總微生物多樣性較小[30]。

2.3 喂養(yǎng)方式

喂養(yǎng)方式對(duì)嬰幼兒腸道微生物定植影響巨大。母乳喂養(yǎng)與人工喂養(yǎng)嬰兒腸道菌群構(gòu)成存在明顯差異，母乳喂養(yǎng)的嬰兒體內(nèi)含有較多的雙歧桿菌和乳酸菌，同時(shí)存在少量的擬桿菌、擬球梭菌、葡萄球菌和腸桿菌[31-34]。研究分析母體和母乳喂養(yǎng)嬰幼兒糞便樣品中細(xì)菌菌種的基因類型，發(fā)現(xiàn)存在相同菌株，這意味著嬰幼兒早期微生物可能來自于母乳[35]。造成母乳與人工喂養(yǎng)嬰兒腸道菌群差異的原因主要是由于母乳中的特殊營養(yǎng)，母乳中含有生長因子，能促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌的生長；這些菌發(fā)酵產(chǎn)酸，使腸道pH降低，抑制其他需氧菌和兼性厭氧菌的生長；乳鐵蛋白和免疫因子對(duì)大腸桿菌和致病菌有抑制作用[36]。嬰幼兒奶粉的使用，迅速增加了擬桿菌的數(shù)量，也增加了與碳水化合物降解以及維生素合成有關(guān)功能性基因的豐度[16]?，F(xiàn)在嬰兒奶粉的開發(fā)，正在向更接近母乳的奶粉（如低敏性和結(jié)構(gòu)性油脂奶粉）邁進(jìn)[37]。

2.4 生活環(huán)境

嬰兒出生后的生活環(huán)境也會(huì)影響嬰兒腸道菌群的構(gòu)成。不同國家、不同區(qū)域的嬰兒腸道菌群結(jié)構(gòu)有所不同，比較三種不同環(huán)境下0～3歲兒童糞便微生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)微生物組成存在明顯差異[5]。另外一個(gè)研究中，芬蘭和德國兒童的腸道微生物也存在明顯差異，芬蘭嬰兒比德國嬰兒擁有更多數(shù)量的雙歧桿菌[38]。家庭組成也能影響新生兒的腸道菌群，有哥哥或姐姐的嬰兒糞便中細(xì)菌總數(shù)較低，但是雙歧桿菌的豐度相對(duì)較高[20]。嬰兒出生第一年，家庭環(huán)境的微生物開始在嬰兒腸道中定植。腸道微生物或微生物相關(guān)性疾?。ńY(jié)腸炎、炎癥性腸炎）能否從家庭成員傳給嬰幼兒還有待研究。

2.5 抗生素的使用

與母體、分娩方式、喂養(yǎng)方式的緊密聯(lián)系以及與其他嬰兒的接觸，對(duì)所有的嬰幼兒來說都是共同的。然而對(duì)于有些嬰幼兒來說抗生素的使用是特殊的，這主要發(fā)生在疾病治療過程中。大多數(shù)以藥物為基礎(chǔ)的治療在某些程度上都會(huì)影響病人的微生物[39]?？股乜捎糜谀c道感染性疾病的治療，但過量使用會(huì)改變腸道菌群，殺死腸道中有益微生物菌群，導(dǎo)致菌群失衡。研究發(fā)現(xiàn)，抗生素治療的嬰兒有較高比例的腸道菌和腸球菌以及較低比例的雙歧桿菌[40]。出生時(shí)體重偏低的嬰兒在早期抗生素治療時(shí)，糞便細(xì)菌的多樣性[12]和細(xì)菌總數(shù)明顯減少[41]。母體的抗生素治療（產(chǎn)前或喂養(yǎng)期間）與嬰兒腸道中較少比例的擬桿菌屬、奇異菌屬以及細(xì)菌總數(shù)有一定聯(lián)系[33]?？梢姡股貙?duì)嬰兒腸道菌群的定植會(huì)產(chǎn)生影響，盡量減少抗生素的使用，有利于嬰兒腸道菌群的定植和發(fā)展。

2.6 益生菌和益生元的添加

不同微生物的連續(xù)性對(duì)嬰幼兒腸道成熟至關(guān)重要。在這些微生物中，雙歧桿菌和其他的乳酸菌被看作是必需和有益的，它們具有益生特性。在成人體內(nèi)，它們以短暫的方式在腸道定植，停止攝取兩周后，糞便樣品中很難被檢測(cè)到[42]。母體在分勉前和母乳喂養(yǎng)過程中補(bǔ)充益生菌，影響了嬰兒腸道雙歧桿屬細(xì)菌的定植，增加了雙歧桿菌的多樣性[43]。與對(duì)照組比較，喂養(yǎng)富含雙歧桿菌嬰兒奶粉的早產(chǎn)兒腸道中，雙歧桿菌數(shù)量較高[44]。在嬰兒出生時(shí)，喂養(yǎng)添加益生元（低聚半乳糖和長鏈的低聚果糖）的嬰兒配方奶粉，減少了梭狀芽孢桿菌和大腸桿菌的數(shù)量，同時(shí)輕微增加了雙歧桿菌的數(shù)量[45]。益生菌和益生元能起到防止嬰兒腹瀉[46]、壞死性小腸結(jié)腸炎[47]、濕疹[48]及過敏性皮炎[49]等益生作用，還可能起到降膽固醇作用[50]。

3 腸道微生物的代謝產(chǎn)物

腸道微生物能通過其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物發(fā)揮有益作用，宿主和它們的腸道微生物在食物和外源性物質(zhì)代謝過程中產(chǎn)生大量小分子物質(zhì)，和身體內(nèi)所謂“智能通訊”系統(tǒng)緊密聯(lián)系，這些系統(tǒng)包括免疫、內(nèi)分泌等[21]。調(diào)節(jié)宿主-微生物之間相互作用的代謝產(chǎn)物主要分類和健康效應(yīng)見表1，但有可能存在更多代謝產(chǎn)物。

表1 部分微生物的代謝產(chǎn)物以及機(jī)體的健康效應(yīng)Table.1 Part microbial metabolites and the health effect for the host

4 結(jié)論及展望

綜上所述，嬰幼兒腸道微生物定植的特征為：a.嬰兒出生后不久，來自母體和環(huán)境中的微生物開始定植于嬰幼兒腸道；b.嬰幼兒腸道內(nèi)細(xì)菌定植，最早是兼性厭氧菌，幾天或幾周后，厭氧菌變得十分豐富，主要以雙歧桿菌為主；c.微生物發(fā)展和最終定植受早期定植微生物的影響；d.細(xì)菌定植依賴于嬰兒的飲食；e.早期微生物定植影響嬰兒健康和疾病，相反地，微生物干預(yù)（抗生素、益生菌和益生元）影響嬰幼兒早期和后來出現(xiàn)疾病的風(fēng)險(xiǎn)；f.嬰幼兒早期腸道微生物通過其代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用。

近年來，嬰幼兒腸道微生物發(fā)展的動(dòng)態(tài)變化和不同因素對(duì)它的影響已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)嬰幼兒早期腸道微生物變化規(guī)律與腸道代謝及相關(guān)性疾病有一定相關(guān)性，我們應(yīng)該有深度地去研究早期微生物變化和成年疾病（如過敏或肥胖）之間的關(guān)系，有針對(duì)性地調(diào)整嬰幼兒腸道微生物，發(fā)展新的治療方法來減少嬰幼兒患病的風(fēng)險(xiǎn)。

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Feature of intestinal microbial colonization in infants

FAN Wen-guang1，2，WANG Ting-ting1，HUO Gui-cheng1，*
（1.Key Lab of Dairy Science，Ministry of Education，Northeast Agricultural University，Harbin 150030，China；2.Hei LongJiang Vocational College，Harbin 150111，China）

The gastrointestinal microbiota plays a crucial role in human health.Development of the intestinal microbiota in infants is characterized by large changes in microbial abundance，diversity，and composition. These changes are influenced by maternal，feeding，delivery，medical and environmental factors.Thus，it is nearly impossible to define a universal standard for intestinal colonization and development of the intestinal microbiota.Recent data on the early colonization and development of the intestinal microbiota，microbial metabolites were discussed in this review.

infant；intestinal microbiota；colonization；microbial metabolites

TS201

A

1002-0306（2014）06-0383-05

2013－07－17 *通訊聯(lián)系人

范文廣（1982-），男，博士，研究方向：食品科學(xué)。

“乳酸菌代謝調(diào)控與發(fā)酵劑制造技術(shù)”教育部長江學(xué)者和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃（IRT0959）。