風(fēng)濕病免疫抑制劑治療致乙肝病毒再激活的臨床觀察

高利霞等

[摘要] 目的 探討風(fēng)濕病患者使用免疫抑制劑過程中乙肝病毒再激活的發(fā)生情況及抗病毒治療的效果。 方法 26例風(fēng)濕病患者被分為三組，HBV復(fù)制組（HBsAg陽性+HBV-DNA陽性）：免疫抑制劑治療前1周加用抗病毒藥拉米夫定100 mg/d；HBV無復(fù)制組（HBsAg陽性+HBV-DNA陰性）：免疫抑制劑治療前先不加抗病毒藥物，隨訪中如出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陽則加用抗病毒藥拉米夫定100 mg/d治療，既往暴露組（HBsAg陰性+抗HBc陽性）：隨訪中出現(xiàn)HBsAg或HBV-DNA轉(zhuǎn)陽加用抗病毒治療。 結(jié)果 HBV復(fù)制組11/13出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰；HBV無復(fù)制組 4/11出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陽；既往暴露組1/2出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陽，這5例發(fā)生再激活的患者予拉米夫定治療后HBV-DNA均轉(zhuǎn)陰。 結(jié)論 合并乙型病毒性肝炎的風(fēng)濕病患者使用免疫抑制劑治療可能會(huì)導(dǎo)致HBV再激活，一旦出現(xiàn)再激活則需及時(shí)采取抗病毒治療。對(duì)于HBsAg陽性同時(shí)HBV-DNA陰性的風(fēng)濕病患者，免疫抑制劑治療前可能需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。不能忽視既往暴露的患者，需密切監(jiān)測(cè)乙肝兩對(duì)半及HBV-DNA的變化。

[關(guān)鍵詞] 風(fēng)濕??；免疫抑制；乙肝病毒；再激活

[中圖分類號(hào)] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）03-0142-04

風(fēng)濕性疾病是一種常見的系統(tǒng)性疾病，如不及時(shí)采取有效的藥物治療，會(huì)導(dǎo)致全身多臟器的損害，嚴(yán)重者危及生命。目前主要的治療藥物為免疫抑制劑，且其中的糖皮質(zhì)激素是治療的基礎(chǔ)藥物。研究已證明免疫抑制劑會(huì)改變機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，可能會(huì)使處于靜止?fàn)顟B(tài)或低水平復(fù)制狀態(tài)的病毒重新活躍復(fù)制，即再激活。我國是一個(gè)乙型病毒性肝炎高發(fā)區(qū)，總?cè)丝谥?0%～90%曾感染乙型肝炎病毒（HBV）[1]，一些存在慢性HBV感染或既往暴露于HBV的風(fēng)濕病患者免疫抑制劑的使用是必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)，治療上往往很矛盾，理應(yīng)引起我們的高度重視。本文旨在探討風(fēng)濕病患者使用免疫抑制劑過程中乙肝病毒再激活的發(fā)生情況及抗病毒治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年7月～2012年3月間在我院風(fēng)濕免疫科門診及住院的患者共26例，其中男11例，女15例，年齡13～61歲，平均36.4歲。包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）6例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）8例、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）6例、硬皮?。⊿Sc）2例、混合性結(jié)締組織?。∕CTD）1例、成人Still?。ˋOSD）3例。

1.2入選及分組標(biāo)準(zhǔn)

所有患者的診斷均符合2005年6月人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床診療指南——風(fēng)濕病分冊(cè)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者治療前常規(guī)查肝炎全套、乙肝兩對(duì)半（采用ELASA法）、肝功能及HBV-DNA（采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法，單位：拷貝/mL），根據(jù)結(jié)果分為三組：①HBV復(fù)制組：HBsAg陽性+HBV-DNA陽性（HBV-DNA>500）組13例；②HBV無復(fù)制組：HBsAg陽性+HBV-DNA陰性（HBV-DNA<500）組11例；③既往暴露組：HBsAg陰性+抗HBc陽性組2例。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①甲肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒、庚肝病毒等重疊感染；②自身免疫性肝炎，嚴(yán)重脂肪肝或酒精性肝炎等可以引起肝功能損害的疾?。虎勖庖呷毕莶。虎芊谓Y(jié)核。

1.4藥物使用情況

糖皮質(zhì)激素（為廣義的免疫抑制劑）和免疫抑制劑為風(fēng)濕病的基本用藥，上述所有患者因病情需要均需使用兩種免疫抑制劑聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素及用法：潑尼松（0.5～1）mg/（kg·d）；免疫抑制劑及用法：甲氨蝶呤 10 mg qw、環(huán)磷酰胺 0.5/2 w、柳氮磺吡啶 0.75 bid、羥氯喹 0.2 bid、硫唑嘌呤 50 mg qd。

1.5治療方法

HBV復(fù)制組免疫抑制劑治療前一周加用拉米夫定；HBV無復(fù)制組免疫抑制劑治療前不加用抗病毒藥物，隨訪中如出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陽則加用抗病毒藥物拉米夫定100mg/d；既往暴露組治療前不加用抗病毒藥物，隨訪中如出現(xiàn)HBsAg或HBV-DNA轉(zhuǎn)陽則加用拉米夫定；隨訪中HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，則停用抗病毒治療。上述三組隨訪中如出現(xiàn)肝功能損害則及時(shí)加用護(hù)肝藥物。

1.6觀察指標(biāo)

三組治療后每1～2個(gè)月查肝功能及HBV-DNA，既往暴露組每2個(gè)月復(fù)查乙肝兩對(duì)半，同時(shí)記錄患者的癥狀及體征的變化。定期復(fù)查ESR、CRP等反映風(fēng)濕性疾病活動(dòng)的指標(biāo)。

1.7 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 抗病毒治療效果評(píng)估 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰指HBV-DNA<500拷貝/mL。風(fēng)濕性疾病療效按相應(yīng)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。所有研究對(duì)象隨訪時(shí)間為8～30個(gè)月，平均13.2個(gè)月。

1.7.2 HBV再激活的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[2] 免疫抑制劑使用期間或之后出現(xiàn)HBV-DNA濃度上升為使用前的10倍以上；或HBV-DNA由使用前的陰性轉(zhuǎn)為陽性，或HBV-DNA≥10×109拷貝/mL；或HBsAg陰性、抗HBc陽性者HBsAg轉(zhuǎn)陽或HBV-DNA變?yōu)殛栃浴?/p>

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 HBV復(fù)制組

有13例，接受免疫抑制劑治療前1周加用拉米夫定100 mg/d，隨訪期間有11例在治療后2.5～8個(gè)月（平均5.2個(gè)月）轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率85%；有2例（15%）在治療后出現(xiàn)HBV-DNA逐漸下降，開始下降時(shí)間分別出現(xiàn)在第2個(gè)月、第4個(gè)月，最高較治療前下降3×104拷貝/mL，隨訪期間一直未轉(zhuǎn)陰，這2例患者治療前HBV-DNA均大于1×105拷貝/mL。13例患者中有4例患者治療期間出現(xiàn)肝功能損害，但轉(zhuǎn)氨酶均在正常值的2倍以下，經(jīng)護(hù)肝治療后肝功能均恢復(fù)正常。endprint

2.2 HBV無復(fù)制組

有11例，經(jīng)免疫抑制劑治療后有4例（36%）在治療后4～10個(gè)月（平均6.5個(gè)月）出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陽，且轉(zhuǎn)陽時(shí)HBV-DNA均大于1×103拷貝/mL，加用拉米夫定治療后均轉(zhuǎn)陰，其中3例同時(shí)或隨后出現(xiàn)肝功能損害，但臨床無相應(yīng)不適癥狀，經(jīng)積極護(hù)肝治療后肝功能均恢復(fù)正常；7例（64%）在隨訪期間HBV-DNA一直陰性。

2.3 既往暴露組

有2例，隨訪期間有1例在治療后第6個(gè)月出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陽，同時(shí)出現(xiàn)肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶大于正常值的2倍以上，第10個(gè)月后出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陽，予拉米夫定及護(hù)肝治療后肝功能恢復(fù)正常，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。另1例在隨訪期間HBsAg一直陰性。

2.4 三組患者乙肝病毒再激活及抗病毒療效情況

見表1。

表1 三組患者乙肝病毒再激活及抗病毒療效情況

2.5 5例發(fā)生乙肝再激活患者的臨床資料

見表2。

表2 5例發(fā)生乙肝再激活患者的臨床資料

注：SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；AS：強(qiáng)直性脊柱炎

3討論

免疫抑制劑可導(dǎo)致HBV再激活已得到公認(rèn)。具體機(jī)制為：給予免疫抑制劑后，機(jī)體的免疫力受到抑制，HBV大量復(fù)制，感染更多的肝細(xì)胞；當(dāng)免疫抑制劑減量或停藥后，機(jī)體免疫力逐漸恢復(fù)，迅速發(fā)生機(jī)體對(duì)受HBV感染的肝細(xì)胞的免疫殺傷[3]；糖皮質(zhì)激素更易引起HBV再激活，它能作用于HBV中控制病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄活性的皮質(zhì)激素應(yīng)答元件，從而直接促進(jìn)HBV復(fù)制[4]。而免疫抑制劑是治療風(fēng)濕性疾病的主要藥物，故風(fēng)濕病患者合并有HBsAg陽性時(shí)，在治療過程中勢(shì)必可能會(huì)導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。近年來國外已陸續(xù)有報(bào)道。Calabres等[5]報(bào)道在小劑量潑尼松聯(lián)合免疫抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎過程中出現(xiàn)乙肝再激活。對(duì)38例風(fēng)濕病合并慢性乙肝感染患者隨訪發(fā)現(xiàn)18%的患者出現(xiàn)HBV復(fù)制活躍，其中87.5%的患者使用了不同劑量的糖皮質(zhì)激素和一種免疫抑制劑[6]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV無復(fù)制組及既往暴露組在免疫抑制劑治療過程中有5例發(fā)生再激活，患者HBV再激活后經(jīng)抗病毒治療，均出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰。提示我們一旦出現(xiàn)再激活，需及時(shí)加用抗病毒治療。

但尚無相關(guān)報(bào)道證實(shí)何種免疫抑制劑與HBV再激活關(guān)系最密切。從目前的報(bào)道看：羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶單藥都會(huì)引起HBV再激活[7，8]。2009年國內(nèi)的葉華等[9]學(xué)者首次對(duì)合并慢性HBV感染的風(fēng)濕性疾病患者用藥安全性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示MTX（≤10mg/周）或LEF（10mg/d）對(duì)HBV復(fù)制的影響較小。本研究從5例發(fā)生乙肝再激活患者的臨床資料中觀察到：有4例均使用了糖皮質(zhì)激素，所使用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶。這與以往學(xué)者的研究結(jié)果基本一致。

HBV再激活常發(fā)生于HBsAg陽性的患者，但人體感染HBV后，即使HBsAg消失， 處于HBsAg陰性期間，肝內(nèi)仍可能存在低水平HBV復(fù)制[10]，使用免疫抑制劑后出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陽或HBV DNA轉(zhuǎn)陽。這也是本課題設(shè)計(jì)觀察既往暴露組的原因。我們共觀察了既往暴露患者2例，其中1例為SLE患者，在使用足量激素及硫唑嘌呤聯(lián)合治療后第6個(gè)月出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陽，第10個(gè)月后出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陽，給予抗病毒治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。提醒我們對(duì)既往感染的患者的HBV再激活不容忽視，免疫抑制劑治療過程中需密切監(jiān)測(cè)乙肝兩對(duì)半及HBV-DNA情況，及時(shí)采取措施，防止嚴(yán)重的肝損害發(fā)生。

亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）、歐洲肝臟研究會(huì)（EASL）及我國的慢性乙型肝炎防治指南[11]均推薦：對(duì)因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑（特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素） 治療的HBsAg陽性者， 即使HBV-DNA 陰性和ALT 正常，也應(yīng)在治療前即開始服用拉米夫定。到目前為止風(fēng)濕領(lǐng)域尚無對(duì)風(fēng)濕病患者免疫抑制劑治療中預(yù)防HBV再激活的指南或共識(shí)。Kalyoncu等[12]對(duì)11例HBsAg（+）的風(fēng)濕病患者做了平均13.8個(gè)月的隨訪研究顯示：風(fēng)濕性疾病患者預(yù)防使用抗病毒治療可以降低乙肝再激活的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)HBV無復(fù)制組11例中有4例在治療后的4～10個(gè)月（平均6.5個(gè)月）出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陽，可見再激活可在較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)。提示我們對(duì)這部分患者可能需進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。

已有研究證明拉米夫定是目前我國抗HBV治療的一線藥物，且療效肯定[13]，本研究在HBV復(fù)制組接受免疫抑制劑治療前1周加用拉米夫定100mg/d，11例轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率85%；2例在治療后HBV-DNA逐漸下降。但長期使用拉米夫定預(yù)防性抗病毒治療，其耐藥率會(huì)隨著時(shí)間的延長而逐年遞增。有報(bào)道表明，對(duì)拉米夫定耐藥者加用阿德福韋酯可獲得滿意效果。本研究中HBV復(fù)制組患者治療前使用拉米夫定抗病毒治療后有11例在治療后2.5～8個(gè)月（平均5.2個(gè)月）轉(zhuǎn)陰，有2例在治療后第2個(gè)月、第4個(gè)月出現(xiàn)HBV-DNA逐漸下降，隨訪期間一直未轉(zhuǎn)陰，提示我們可能出現(xiàn)了耐藥情況，需更改抗病毒藥物，提高抗病毒的療效。

總之，合并乙型病毒性肝炎的風(fēng)濕病患者使用免疫抑制劑治療可能會(huì)導(dǎo)致HBV再激活，在臨床中應(yīng)引起高度重視。風(fēng)濕病免疫抑制劑治療過程中需定期密切監(jiān)測(cè)HBV-DNA水平，一旦出現(xiàn)再激活則需及時(shí)采取抗病毒治療。對(duì)于HBsAg陽性同時(shí)HBV-DNA陰性的風(fēng)濕病患者，免疫抑制劑治療前可能需進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。不能忽視既往暴露的患者，需密切監(jiān)測(cè)乙肝兩對(duì)半及HBV-DNA的變化。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Custer B， Sullivan SD， Hazlet TK， et al. Global epidemiology of hepatitis B virus[J]. J Clin Gastroenterol， 2004， 38（10 Suppl）：S158-168.endprint

[2] Yeo W， Chan PK， Zhong S， et al. Frequency of hepatitis B virus rectivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy： A prospective study of 626 patients with identification of risk factors[J]. J Med Virol，2000，62（3）：299-307.

[3] Lalazar G， Rund D， Shouval D. Screening， prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies[J]. Br J Haematol， 2007， 136（5）：699-712.

[4] Tur KR， Burk RD， Shaul Y， et al. Hepatitis B virus DNA contains a glucocorticoid responsive element[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1986，83：1627 -1631.

[5] Calabrese LH， Zein NN，Vassilopoulos D. Hepatitis B virus（HBV） reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases：assessment and preventive strategies[J]. Ann Rheum Dis，2006， 65： 983-989.

[6] Thong BY，Koh ET，Chng HH，et al. Outcomes of chronic hepatitis B infection In oriental patients with rheumatic diseases[J]. Ann Acad Med Singapore，2007，36（2）：100-105.

[7] Mok MY，Ng WL，Yuen MF，et al. Safety of disease modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthrit is patients with chronic viral hepatitis[J]. Clin Exp Rheumatol，2000， 18：363-368.

[8] Thong BY， Koh ET， Chng HH，et al. Outcomes of chronic hepatitis B infection in Oriental patients with rheumatic diseases[J]. Ann Acad Med Singapore，2007，36（5）：100-105.

[9] 葉華， 陳適， 栗占國. 風(fēng)濕病合并慢性乙型肝炎病毒感染患者用藥安全性的臨床研究[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009，13（5）：324-327.

[10] 王蜀強(qiáng)，江南. 免疫抑制劑致乙型肝炎病毒再激活研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2010，7（3）：106-108.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中華肝臟病雜志， 2005， 13（12）： 881-891.

[12] Kalyoncu U，Yonem O，Calguneri M， et al. Prophylactic use of lamivudine with chronic immunosuppressive therapy for rheumatologic disorders[J]. Rheumatol Int，2009， 29（12）：777-780.

[13] 曾文鋌，黃曉菡，等. 康寧膠囊聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院，2011，（11）：22-24.endprint