膽管細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)與治療進(jìn)展

黃志達(dá) 秦春宏

南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院，湖南衡陽(yáng)421000

膽管細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)與治療進(jìn)展

黃志達(dá) 秦春宏

南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院，湖南衡陽(yáng)421000

膽管細(xì)胞癌是一種原發(fā)性肝癌，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌初期的臨床癥狀并不明顯，患者不易察覺(jué)，這與膽管細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)有密切關(guān)系，給臨床診斷和治療帶來(lái)困難。本文對(duì)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病情況、流行病學(xué)、臨床特征等進(jìn)行了介紹，并針對(duì)當(dāng)前的治療方法根治性手術(shù)治療、輔助性治療等手段進(jìn)行了闡釋。

膽管細(xì)胞癌；臨床；治療

膽管細(xì)胞癌又稱為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholango-carcinoma,ICC），是一種原發(fā)性肝癌，主要是定位于肝內(nèi)膽管被覆上皮。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)成為繼原發(fā)性肝細(xì)胞癌的第二大原發(fā)性肝癌[1]。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌初期的臨床癥狀并不明顯，因此，給臨床診斷和治療帶來(lái)困難。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有自己的臨床特點(diǎn)、治療特點(diǎn)以及治療后預(yù)后的恢復(fù)特點(diǎn)。目前針對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的徹底治療方法首先的是手術(shù)切除，患者手術(shù)后，對(duì)患者的影響存在多種爭(zhēng)議，這可能與膽管細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)有密切的關(guān)系。本文對(duì)膽管細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)以及治療方法進(jìn)行了總結(jié)。

1 發(fā)病情況

經(jīng)過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的發(fā)病原因可能是肝膽結(jié)石的長(zhǎng)期刺激有關(guān)，臨床有20%～60%患者有不同程度的肝膽結(jié)石[2]。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者常見的并發(fā)癥除了肝膽內(nèi)結(jié)石，還有膽汁淤積、多囊性疾病以及膽管囊腫等。但是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的肝功能通常良好，并沒(méi)有什么肝病。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌通常沒(méi)有病毒性肝炎，有少量患者有低濃度的HBV和AFP含量；大部分肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者沒(méi)有肝硬化，僅有少量患者有輕度肝硬化；并且肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的5年生存率較低，通常只有7%，比肝細(xì)胞癌5年患者的生存率低了將近40%，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者比肝細(xì)胞癌的生存率更低[3]。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的發(fā)病年齡通常在10～80歲之間，其高發(fā)的年齡一般為中老年人，年齡在50～60歲。在性別方面，女性的發(fā)病率一般略低于男性，其發(fā)病比例一般為1:1.6～2.9[4]。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的發(fā)病部位多見于肝左葉，這與結(jié)石的發(fā)病部位基本一樣，單葉發(fā)病的概率大概為80%。日本肝癌研究會(huì)將肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌分成了三種類型，管內(nèi)型、腫塊型和管內(nèi)型等。腫塊型的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的直徑較長(zhǎng)，可以達(dá)到20 cm，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的病理特點(diǎn)和肝癌的特點(diǎn)有很大的不同，一般肝癌質(zhì)地較軟，常常出現(xiàn)出血，壞死以及囊性病變等，而肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌整整恰恰與上述病理特點(diǎn)相反。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的早期沒(méi)有特異性的癥狀，一般只是表現(xiàn)為消化不良，容易疲勞等，到了中晚期，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌才會(huì)出現(xiàn)明顯的腹痛，腹部包塊等。由于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的腫塊沒(méi)有包膜，因此，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌很容易沿著淋巴管以及膽管等管道系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，一般很少見通過(guò)血行轉(zhuǎn)移。

2 流行病學(xué)

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率相對(duì)于其它的肝膽等消化道癌癥如膽管癌、肝臟癌癥等是比較低的。有研究指出，不同地區(qū)，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率不同。從全球范圍來(lái)說(shuō)，發(fā)病率最高的地區(qū)為亞洲地區(qū)，而發(fā)病率最低的地區(qū)為大洋洲。WHO曾經(jīng)對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的死亡率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，主要包括亞洲的日本，歐洲的英國(guó)以及法國(guó)，大洋洲的澳大利亞，北美洲的美國(guó)等。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，英國(guó)、法國(guó)、澳大利亞、美國(guó)的男性死亡率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，尤其是澳大利亞，其上升速率是最快的，從最初的0.1上升到0.7[5]。

3 臨床特征

患者入院一般都是由于腹部疼痛，疲勞、黃疸等入院就診，此時(shí)就診的患者往往為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的晚期。入院的患者通常超過(guò)50%的患者都有上腹部不適；有超過(guò)82%的患者有貧血癥狀；有近25%患者在腹部出現(xiàn)腫塊。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的分期目前主要有兩種，一種是日本肝癌研究協(xié)會(huì)的分期(表1)，分期診斷的標(biāo)準(zhǔn)主要是依據(jù)腫瘤大小，腫瘤多少、侵襲靜脈的情況；對(duì)預(yù)后的的評(píng)價(jià)主要是局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。用a表示單一腫瘤，沒(méi)有出現(xiàn)血管以及漿膜的侵襲，腫瘤大小小于2 cm；定義T1相當(dāng)于3個(gè)a；T2相當(dāng)于2個(gè)a，T3相當(dāng)于1個(gè)a，T4不符合a,具體的分期見表1[6]。另外一種是美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的分期（表2）主要考慮淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，腫瘤的血管侵襲以及肝臟器侵襲等，具體見表2。

表1 日本肝癌研究協(xié)會(huì)的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌分期

4 手術(shù)治療

當(dāng)前治療肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的有效治療措施依然是依靠手術(shù)—根治性切除手術(shù)治療的方案。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者采用根治性手術(shù)治療后，5年的生存率和肝癌相比還是比較低的，這主要是由于兩者之間的病理差異導(dǎo)致的。有相關(guān)臨床統(tǒng)計(jì)資料顯示，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者中，超過(guò)80%的患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)侵犯和神經(jīng)侵襲，有將近60%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另外，肝門部靜脈和肝外門靜脈受到侵襲的分別占了40%。這些臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)反映了肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的臨床特點(diǎn)較為復(fù)雜，因此預(yù)后較差。

表2 美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的分期

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的根治性手術(shù)切除和肝癌等手術(shù)切除的目的基本一致，要達(dá)到陰性切緣。陰性切緣的獲得直接關(guān)系到患者手術(shù)預(yù)后，關(guān)系到患者的生存率。有研究資料顯示，對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者以切緣無(wú)癌細(xì)胞陰性切除(R0)、鏡下見切緣癌細(xì)胞切除（R1）以及探查手術(shù)后，發(fā)現(xiàn)R0手術(shù)切除的患者生存時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)到了18.3個(gè)月；行探查手術(shù)患者的生存時(shí)間最短，僅僅有5.6個(gè)月；R1手術(shù)的患者生存時(shí)間為6.6個(gè)月。因此，獲得陰性切緣的手術(shù)是目前延長(zhǎng)患者生存率的最有效的手術(shù)方式，通常為了獲得陰性切緣，往往對(duì)患者進(jìn)行大范圍的切除術(shù)[7]。

有研究人員提出，針對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者應(yīng)該行規(guī)則性切除，手術(shù)中可以考慮淋巴結(jié)掃除術(shù)以及肝外膽管切除，已達(dá)到獲得陰性切緣，提高患者手術(shù)后的生存率。Hauke等對(duì)臨床上實(shí)施手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者病例50例進(jìn)行研究，提出擴(kuò)大根治術(shù)可以提高患者的預(yù)后。而Yamamoto等研究了56例肝切除手術(shù)聯(lián)合膽管切除術(shù)和27例擴(kuò)大手術(shù)在術(shù)后1個(gè)月的生存率、局部復(fù)發(fā)率等方面進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)只進(jìn)行肝切除手術(shù)聯(lián)合膽管切除術(shù)患者比實(shí)施擴(kuò)大手術(shù)患者預(yù)后較差。但是對(duì)患者5年生存率觀察顯示，進(jìn)行擴(kuò)大手術(shù)患者的5年生存率較低，因此，認(rèn)為實(shí)施擴(kuò)大手術(shù)從根本上不能提高患者的生存率。有研究人員提出，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者如果出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行擴(kuò)大手術(shù)并不能提高患者的生存率以及預(yù)后。因此，獲得陰性切緣才是提高患者生存率、提高預(yù)后的最有效的手術(shù)方法。為了增加獲得陰性切緣的目的，手術(shù)前要對(duì)患者行大范圍手術(shù)可切除的情況進(jìn)行充分的評(píng)估?？傊?guī)則性肝切除以及擴(kuò)大性切除手術(shù)對(duì)提高肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的預(yù)后和生存率還是有一定作用的，除了患者出現(xiàn)了癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況。術(shù)前對(duì)患者的病情探查顯得的尤為重要，術(shù)前手術(shù)探查可以發(fā)現(xiàn)患者的癌細(xì)胞是否出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，如果出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可以結(jié)合淋巴結(jié)掃除術(shù)；如果患者沒(méi)有出現(xiàn)癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以根據(jù)實(shí)際情況不必進(jìn)行淋巴結(jié)掃除術(shù)。

5 肝移植

有研究人員對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者實(shí)施了肝移植手術(shù)，肝移植手術(shù)后患者的病情并沒(méi)有得到有效的控制，患者的生存率沒(méi)有得到明顯的提高；另外加上肝移植器官資源緊張等，肝移植作為治療肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的治療方法存在一定的異議。行肝移植的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較高，通常進(jìn)行肝移植2年后的復(fù)發(fā)率達(dá)到了50%。一旦肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌復(fù)發(fā)，患者的生存期通常為2個(gè)月的時(shí)間[3]。

6 放療、化療

患者在行根治性切除手術(shù)后，為了防止患者的局部復(fù)發(fā)，對(duì)患者進(jìn)行的輔助治療。輔助性治療的目的主要是將切緣的腫瘤細(xì)胞殺死。目前缺乏系統(tǒng)性的大樣本數(shù)據(jù)對(duì)患者進(jìn)行根治性手術(shù)切除后實(shí)施放療輔助治療方案的支撐。Todoroki等對(duì)術(shù)后患者有癌細(xì)胞殘留的患者行術(shù)中放療、外線束放療以及術(shù)中放療結(jié)合外線束放療的患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放療的患者5年生存率有明顯增加[8]。因此，如果患者出現(xiàn)局部淋巴結(jié)侵襲或者陽(yáng)性切緣的患者可以實(shí)施輔助性治療。目前，由于對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者進(jìn)行化療后，其效果并不顯著，因此，臨床上通常不會(huì)采用化療手段對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者進(jìn)行輔助性治療。

現(xiàn)階段，對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療通常根據(jù)患者腫瘤的大小、數(shù)量以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移程度等，綜合評(píng)價(jià)，確定有針對(duì)性的治療方案。在臨床上，根治性切除術(shù)就是保證獲得切緣陰性，此時(shí)，會(huì)行擴(kuò)大性切除。對(duì)患者進(jìn)行切緣陰性手術(shù)后，對(duì)5年期以及以內(nèi)的患者進(jìn)行手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，患者的癌細(xì)胞在肝內(nèi)已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散，這與患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有密切的關(guān)系。建立對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌有效的治療方法已經(jīng)成為當(dāng)前肝膽癌癥治療面臨的重要課題。

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R758.3

A

1672-5654（2014）10（c）-0156-02

2014-08-20）

秦春宏，男，湖南永州人，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。研究方向：普外科。

黃志達(dá)（1987-），男，湖南長(zhǎng)沙人，南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院碩士研究生，研究方向：膽管細(xì)胞癌治療及研究現(xiàn)狀。