奧曲肽聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究

任曉龍

青島市傳染病醫(yī)院藥劑科，山東青島266000

奧曲肽聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究

任曉龍

青島市傳染病醫(yī)院藥劑科，山東青島266000

目的探討奧曲肽聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床價(jià)值。方法來(lái)本科住院的肝癌患者50例患者隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組，每組25例。兩組患者均行常規(guī)化療藥物灌注的肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE），常規(guī)化療藥物為5-氟尿嘧啶1000 mg，表阿霉素50 mg/m2，絲裂霉素10～14 mg。觀察組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用奧曲肽0.4 mg。所有患者均行3次TACE治療，手術(shù)間歇期為1個(gè)月。治療前及3次TACE術(shù)后28 d，ELISA法檢測(cè)血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）；增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)：中透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白水平。術(shù)后根據(jù)國(guó)際公認(rèn)實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效及不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。結(jié)果治療后兩組血清VEGF水平為（254.1±15.6）pg/mL、（298.5±22.6）pg/mL，均較治療前明顯升高（P＜0.01）。觀察組治療后血清VEGF水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。兩組治療后血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平為（280.2±12.5）、（145.4±9.1）、（130.4±8.8）、（83.4±6.5）μg/L和（295.3±15.4）、（161.3±11.2）、（141.6±9.4）、（105.5±8.4）μg/L均較治療前明顯增加（P＜0.05）。觀察組較對(duì)照組增加的更加明顯（P＜0.05）。觀察組有效率為92.0%明顯高于對(duì)照組的68.0%（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異。結(jié)論奧曲肽聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療中晚期原發(fā)性肝癌能延緩反復(fù)TACE導(dǎo)致的肝纖維化，提高近期臨床療效。

原發(fā)性肝癌；奧曲肽；化療；肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)

原發(fā)性肝癌惡性程度高，進(jìn)展快，死亡率高，是困擾醫(yī)學(xué)界的難題。中晚期原發(fā)性肝癌患者多選擇藥物治療結(jié)合局部治療（放射介入、超聲介入等）的方法。目前關(guān)于奧曲肽在肝癌方面的治療研究較多，但其抗腫瘤機(jī)制尚不完全清楚[1]。本研究通過(guò)觀察奧曲肽對(duì)于肝癌患者肝纖維化指標(biāo)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的影響分析奧曲肽治療晚期原發(fā)性肝癌患者的應(yīng)用價(jià)值報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2008年3月—2012年4月住院肝癌患者50例，其中男31例，女19例，年齡33～70歲，平均年齡56.5歲。腫瘤分期：Ⅱa期29例，Ⅱb期21例。KPS評(píng)分＞80分28例，70～80分16例，60～70分6例。所有入組患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為中晚期原發(fā)性肝癌，KPS評(píng)分不低于60分，預(yù)計(jì)生存期不低于3個(gè)月，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，凝血功能及白細(xì)胞計(jì)數(shù)尚正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除患有門(mén)靜脈主干癌栓、肝性腦病、嚴(yán)重心肝腎等器官功能障礙的患者；排除凝血功能異常、有嚴(yán)重感染、有生長(zhǎng)抑素類似物藥物過(guò)敏史的患者；排除合并其他惡性腫瘤的患者。按照隨機(jī)對(duì)照原則將50例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各25例。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法本研究所有患者均接受常規(guī)化療藥物灌注的肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（TACE），均采用seldinger技術(shù)進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺插管，超選擇肝動(dòng)脈插管造影后用注入超液化碘油10～20 mL/次，并注入常規(guī)化療藥物為5-氟尿嘧啶（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593）1000 mg，表阿霉素（批號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H20030260）50 mg/m2，絲裂霉素（國(guó)藥準(zhǔn)字H33020786）10～14 mg。觀察組在TACE治療基礎(chǔ)上給予奧曲肽（國(guó)藥準(zhǔn)字H200404060）1 mg，皮下注射，3次/d，10～14 d為1療程。所有患者每間隔1個(gè)月接受1次TACE治療，3次治療為1療程。

1.2.2 觀察指標(biāo)所有患者均于治療前及治療后28 d，抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心后取上清，置于-70℃條件下待檢，采用ELISA法檢測(cè)血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）；增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)：中透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白水平。參考WHO實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效及不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。有效=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用表示，比較用t檢驗(yàn)；（多組）各組間數(shù)據(jù)比較采用完全隨機(jī)方差分析；兩變量的相關(guān)分析用Pearson直線相關(guān)分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以ROC曲線分析評(píng)價(jià)血清TSH診斷效能，并尋找TSH診斷甲狀腺癌的最佳界值。

2 結(jié)果

2.1 血清VEGF水平變化

兩組治療前血清VEGF水平無(wú)顯著差異（P＞0.05），治療后兩組血清VEGF水平均較治療前顯著升高（P＜0.01）。觀察組治療后血清VEGF水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血清VEGF水平（pg/mL）

2.2 血清肝纖維化指標(biāo)變化

兩組治療前血清各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)無(wú)顯著差異（P＞0.05）。兩組治療后血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平均較治療前明顯增加（P＜0.05）。觀察組治療后血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平均明顯低于對(duì)照組治療后的水平（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血清肝纖維化四項(xiàng)濃度比較(μg/L)

2.3 兩組近期療效

經(jīng)過(guò)臨床療效評(píng)價(jià)，對(duì)照組患者有效率68.0%，觀察組有效率為92.0%，組間比較存在顯著差異。

表3 2組近期療效比較

2.4 不良反應(yīng)

對(duì)照組治療后不良反應(yīng)主要有發(fā)熱15例，惡心嘔吐16例，腹痛10例，腹脹9例，一過(guò)性潮熱1例。觀察組治療后不良反應(yīng)主要有發(fā)熱13例，惡心嘔吐14例，腹痛8例，腹脹7例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

我國(guó)是原發(fā)性肝癌高發(fā)病國(guó)家，近年來(lái)發(fā)病率有升高趨勢(shì)，目前較好的治療手段為手術(shù)切除，但對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌患者多合并肝炎后肝硬化，僅有少數(shù)患者適合手術(shù)治療。該治療方法具有能使抗腫瘤藥物達(dá)到局部，保護(hù)正常肝臟組織的優(yōu)點(diǎn)。但也具有藥物作用時(shí)間短、容易形成側(cè)枝循環(huán)、多次使用易引起肝功能損傷及肝硬化等缺點(diǎn)。因此，學(xué)者們嘗試選擇療效更好的抗腫瘤藥物來(lái)延長(zhǎng)患者的生存期和生存質(zhì)量。近年來(lái)研究表明[2]，生長(zhǎng)抑素對(duì)腫瘤具有直接或間接的抑制作用。有研究報(bào)道[3]奧曲肽在降低門(mén)靜脈壓力，降低上消化道出血概率和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)方面的作用顯著。

VEGF誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)能力較強(qiáng)，對(duì)于促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增值，增加血管通透性作用顯著，與腫瘤的惡性程度和生長(zhǎng)存在密切相關(guān)性[4]。本研究對(duì)原發(fā)性肝癌患者治療前、后經(jīng)ELISA法檢測(cè)血清中VEGF水平，結(jié)果表明，兩組患者治療后血清中VEGF水平均較治療前明顯升高，但觀察組治療后血清VEGF為（254.1± 15.6）pg/mL，顯著低于對(duì)照組（298.5±22.6）pg/mL，說(shuō)明奧曲肽能夠明顯抑制TACE術(shù)后VEGF血清水平增高，從而抑制腫瘤新生血管生成，降低術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性。

TACE治療是不可手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者的主要治療手段[5]，但該種治療方法既能抑制腫瘤，也能在一定程度上損傷肝功能，加速肝臟纖維化，加重肝硬化。研究[6]報(bào)道多次的TACE治療可能加速肝臟纖維化的進(jìn)展。然而，也有學(xué)者[7]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證明了生長(zhǎng)抑素能夠預(yù)防和延緩肝臟纖維化。本研究應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)患者肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)的變化情況發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平均較治療前明顯增加；觀察組治療后血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原水平分別為（280.2±12.5）、（145.4±9.1）、（130.4±8.8）、（83.4±6.5）μg/L均明顯低于對(duì)照組治療后的（295.3±15.4）、（161.3± 11.2）、（141.6±9.4）、（105.5±8.4）μg/L?？梢?jiàn)，奧曲肽結(jié)合常規(guī)化療藥物能明顯延緩TACE導(dǎo)致的肝纖維化現(xiàn)象。我們的研究還表明，觀察組有效率為92.0%明顯高于對(duì)照組的68.0%，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異。

綜上所述，奧曲肽聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療中晚期原發(fā)性肝癌近期療效顯著優(yōu)于接受單純TACE治療的患者，并可以延緩反復(fù)TACE導(dǎo)致的肝纖維化病變。然而對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌患者的療效仍不甚理想，仍需要進(jìn)一步研究探索。

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[2]樊高飛,莢衛(wèi)東,范平生,等.小劑量肝素聯(lián)合奧曲肽對(duì)原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移的影響[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(4):330-334.

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R735.7

A

1672-5654（2014）10（c）-0116-02

2014-07-15）

任曉龍（1976-），男，山東肥城人，本科，主管藥師，主要從事藥學(xué)相關(guān)研究。