艾迪注射液在肺癌治療中的研究進(jìn)展

席 青 王建清 常小紅

延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，陜西延安 716000

原發(fā)性支氣管肺癌簡(jiǎn)稱肺癌，是起源于支氣管上皮、黏膜、腺體或肺部的惡性腫瘤。當(dāng)前，肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球呈上升趨勢(shì)，并成為我國(guó)首位惡性腫瘤的死亡原因，是發(fā)病率、死亡率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌所有病例數(shù)的85%，而大部分的NSCLC患者在確診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[1]。化療為治療晚期非小細(xì)胞肺癌最常用的方法，但由于其強(qiáng)烈的副作用，造成腫瘤患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和免疫功能下降，致使化療無法繼續(xù)，且NSCLC的生物學(xué)特性決定其本身對(duì)化療不太敏感，所以治療時(shí)很難達(dá)到完全緩解。

中醫(yī)上稱肺癌為“肺積、咳嗽、痰飲”等，認(rèn)為無論何種腫瘤，都是正氣不足，邪氣內(nèi)侵導(dǎo)致熱毒、血瘀、氣滯、痰凝等病理變化壅滯于臟腑經(jīng)絡(luò)而形成[2]。中藥治療肺癌已有幾千年的歷史，常用的藥物有:艾迪注射液、康萊特注射液、華蟾素注射液、苦參注射液等等。中藥治療肺癌有提高患者免疫力，減輕骨髓抑制，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，對(duì)放化療增敏減毒等作用。而目前最常用的是將中藥和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)抗腫瘤?，F(xiàn)以艾迪注射液為例，將其抗肺癌作用的機(jī)制和臨床研究情況作以下概述:

1 艾迪注射液的成分研究

艾迪注射液是貴州益佰制藥有限公司研制的由斑蝥、人參、黃芪、刺五加四種中藥組成的一種復(fù)合中藥制劑，2000年被確定為中藥二級(jí)保護(hù)品種，2004年入選國(guó)家基本醫(yī)療藥品目錄。具有清熱解毒、散結(jié)消瘀、健脾益氣的功效[3]，臨床上被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等的治療。

斑蝥為君藥，具有軟堅(jiān)散結(jié)、破血消瘕、攻毒蝕瘡作用，故能發(fā)揮抗癌和免疫調(diào)節(jié)雙重藥效。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[4]，斑蝥素可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，引起腫瘤細(xì)胞壞死并能刺激骨髓造血干細(xì)胞成熟、分化，從而升高白細(xì)胞。近年來研究[3]發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素對(duì)腫瘤細(xì)胞的蛋白磷酸酶（PP1和PP2A）有較強(qiáng)的選擇性抑制作用，抑制細(xì)胞S期DNA合成，呈現(xiàn)S期與G2＋M期阻滯現(xiàn)象，影響B(tài)cl-2（原癌基因）蛋白及磷酸酶的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。

人參為臣藥，具有扶正固本、補(bǔ)氣養(yǎng)血作用。王繼紅[5]研究:人參提取物人參皂苷Rg3可干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期，把大量癌細(xì)胞阻滯在G1期，使S期的細(xì)胞明顯減少，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管的生成，而且還能促進(jìn)NK細(xì)胞參與對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答過程，抑制腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。同時(shí)，提取物中的人參多糖，具有提高機(jī)體適應(yīng)性、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、升高白細(xì)胞的作用。

佐藥黃芪，具有健脾和胃、補(bǔ)氣升陽、利水消腫的作用。黃芪多糖從細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面來進(jìn)行調(diào)節(jié)，可解毒、抗輻射并能能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，升高白細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子，激活一氧化氮的生成和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的轉(zhuǎn)錄，使巨噬細(xì)胞吞噬百分率及吞噬指數(shù)顯著上升。研究表明[6]:黃芪總皂可將細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯在S期和G2/M期，從而抑制p2l基因和細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，達(dá)到了抑制腫瘤的作用。

剌五加亦為佐藥，含有多種皂苷和刺五加多糖，具有益氣健脾、補(bǔ)腎安神、提高免疫的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[6]刺五加皂苷能促進(jìn)體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞的凋亡，還能通過降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和細(xì)胞蛋白的表達(dá)，抑制血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，同時(shí)可以明顯提高T，B淋巴細(xì)胞的腫瘤殺傷活性，改善在放化療過程中出現(xiàn)的毒副作用[7]。刺五加多糖則通過調(diào)控Box與p53基因和活化Bcl-2，抑制細(xì)胞增殖[3]。刺五加與斑蝥等合用，增強(qiáng)了藥物的療效，從而驗(yàn)證了本方的合理性和有效性。斑蝥破血消瘕，功毒蝕瘡，引赤發(fā)泡，發(fā)揮抗腫瘤的作用，三藥配合斑蝥，扶助正氣，益氣養(yǎng)血，既減輕斑蝥的毒副作用，同時(shí)增強(qiáng)抗腫瘤、提高免疫力、升白細(xì)胞功效，組方合理有效[8]。

2 艾迪注射液對(duì)抗肺癌的機(jī)制研究

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖

唐斕等[9]通過應(yīng)用MTT法檢測(cè)不同濃度艾迪注射液對(duì)小鼠S180、H22、人HepG2細(xì)胞的增殖抑制作用，發(fā)現(xiàn)隨著給藥劑量的增加，細(xì)胞增殖抑制率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。應(yīng)用流氏細(xì)胞儀分析其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡率，發(fā)現(xiàn)24、36、48 h后G0/G1期細(xì)胞比率呈劑量依賴性增加，而S期細(xì)胞的比率呈相反趨勢(shì)。細(xì)胞調(diào)亡率隨時(shí)間增長(zhǎng)及藥物濃度升高而升高，呈現(xiàn)出時(shí)間、濃度的依賴性，提示細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)凋亡可能是艾迪注射液抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制之一。紀(jì)寧等[10]通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn):艾迪注射液對(duì)肺癌細(xì)胞A549有明顯的抑制作用及放射增敏作用，其放射增敏作用機(jī)制通過抑制細(xì)胞生長(zhǎng)周期，將細(xì)胞阻滯于G2/M期，從而誘導(dǎo)其凋亡。

2.2 抑制腫瘤血管生成

在正常組織及良性腫瘤中VEGF及其受體的RNA及蛋白物表達(dá)或呈弱陽性，而在惡性腫瘤組織中為高度表達(dá)。Vokt等[11]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物與人體的腫瘤細(xì)胞中均呈現(xiàn)出VEGF mRNA及蛋白的高表達(dá)，且VEGF的表達(dá)與肺癌的組織分化程度，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。艾迪注射液可以在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平通過抑制腫瘤血管的生成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF和bFGF，減少造成腫瘤細(xì)胞編碼、復(fù)制、轉(zhuǎn)移蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生抗腫瘤的作用[12]。

2.3 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能

免疫與耐受的平衡是機(jī)體穩(wěn)定的重要條件之一。研究表明[13-14]，對(duì)肺癌治療前后的患者進(jìn)行Karnofsky評(píng)分及體質(zhì)比較，艾迪注射液治療組評(píng)分及體質(zhì)改善率明顯高于對(duì)照組，說明艾迪注射液治療肺癌有效，其機(jī)制可能是艾迪注射液具有健脾益氣，免疫調(diào)節(jié)的作用，對(duì)腫瘤進(jìn)行多靶點(diǎn)治療，刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素、腫瘤壞死因子等淋巴因子，穿過血管內(nèi)皮發(fā)揮腫瘤殺傷作用，并且降低肺癌患者外周血中CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，提高人體CD及NK細(xì)胞、免疫球蛋白的含量，從而提高患者機(jī)體的免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞的活性。Sun等[15]通過艾迪注射液聯(lián)合化療對(duì)60例腫瘤切除術(shù)后的非小細(xì)胞肺癌患者的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)治療后患者的細(xì)胞免疫功能明顯升高，化療副作用相應(yīng)減少，因此值得臨床應(yīng)用。

2.4 減輕毒副作用

艾迪注射液聯(lián)合化療藥物治療肺癌，可明顯降低化療藥物的毒副作用，這與艾迪注射液中扶正成份人參、黃芪、刺五加的本身功效有關(guān)。經(jīng)臨床觀察[16]，使用艾迪注射液對(duì)患者的肝腎功能，骨髓造血功能無明顯影響，其表現(xiàn)在治療后肝CTP分級(jí)輕度上升及轉(zhuǎn)氨酶的降低，并可抑制機(jī)體白細(xì)胞的下降，同時(shí)減輕化療導(dǎo)致的消化道反應(yīng)及其他相關(guān)癥狀，提高化療的緩解率，提高患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。Wang等[16]通過對(duì)800例肺癌患者化療后跟蹤實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，艾迪注射液聯(lián)合化療方案治療比單純化療更能減輕骨髓抑制，大大提高治療率和生存質(zhì)量?？傊?，艾迪注射液配合化療可增加肺癌患者對(duì)化療的耐受性，減輕化療的毒副作用，從而順利完成化療，提高治療率和生存率，發(fā)揮抗癌和提高免疫的雙重作用[17]。因此，對(duì)于中晚期肺癌患者可將艾迪注射液聯(lián)合化療使用，作為一線治療方案。

3 聯(lián)合應(yīng)用放化療

艾迪注射液是扶正制劑，對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫均有很好的增強(qiáng)和調(diào)節(jié)作用，具有耐藥逆轉(zhuǎn)和骨髓保護(hù)的作用，因此常規(guī)放化療后加用中藥維持治療具有協(xié)同作用，通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療藥物的敏感性，并可改善癥狀、增強(qiáng)食欲，使癌灶得到控制或縮小，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量[18]。

研究發(fā)現(xiàn)[4，19]，應(yīng)用艾迪注射液加NP方案治方案的有效率41.2%，說明艾迪注射液與化療藥物合用有增加及協(xié)同作用，可顯著提高NSCLC的化療療效，同時(shí)可減輕氣虛、陰虛，惡心嘔吐，骨髓抑制，白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板下降等副作用。聯(lián)合治療后KPS評(píng)分的提高明顯高于對(duì)照組，從而提高了患者的生存質(zhì)量。張毅等[20]指出:艾迪注射液聯(lián)合化療用于Ⅱ期以上的肺癌患者，可顯著提高由多重耐藥基因 （MDR1）編碼的細(xì)胞膜P-gp陽性表達(dá)的轉(zhuǎn)陰率，NK 細(xì)胞、免疫球蛋白及 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯提高，轉(zhuǎn)移率和惡化率降低。艾迪注射液聯(lián)合放化療治療鼻咽癌、血液系統(tǒng)腫瘤、惡性胸腹腔積液效果明顯，與DDP聯(lián)用有效率進(jìn)一步提高。潘士勇等[21]應(yīng)用培美曲塞加艾迪注射液治療老年晚期肺腺癌，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組患者的化療耐受性及生活質(zhì)量均高于對(duì)照組。Sun等[15]采用艾迪注射液聯(lián)合BAI輔助化療治療NSCLC，有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純化療組。Ma等[22]等通過大量總結(jié)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾迪聯(lián)合化療方案有輔助治療效果，但對(duì)生存率無明顯改善。以上實(shí)驗(yàn)均表明艾迪注射液是一種治療NSCLC的有效輔助性用藥，臨床上對(duì)于需要放化療的肺癌患者的治療可將放化療聯(lián)合艾迪注射液作為一線治療方案使用。

4 使用艾迪注射液的注意事項(xiàng)

艾迪注射液有較好的臨床安全性，劉艷麗等[23]通過對(duì)不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物注射艾迪注射液后分別做急性毒性，溶血性，過敏性，肌肉和血管刺激性實(shí)驗(yàn)，并未發(fā)現(xiàn)明顯全身過敏反應(yīng)。目前對(duì)使用艾迪注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)的也有報(bào)道[24]，且以過敏反應(yīng)為主，首次應(yīng)用偶見患者出現(xiàn)面紅、蕁麻疹、發(fā)熱等反應(yīng)，個(gè)別患者有心悸、胸悶、氣短、惡心等反應(yīng)，嚴(yán)重者表現(xiàn)為呼吸困難、昏迷，甚至出現(xiàn)死亡。當(dāng)前認(rèn)為[25]:艾迪注射液的諸多不良反應(yīng)可能與其中藥本身成分以及劑量控制不當(dāng)有關(guān)。君藥斑蝥為天然毒素，有大毒，單用對(duì)皮膚、心腦、肝腎功能等都有嚴(yán)重?fù)p害，嚴(yán)重者甚至引起心動(dòng)過速、心腎功能不全等，方中扶正制劑人參、黃芪、刺五加配合應(yīng)用來遏制其毒性。同時(shí)臨床用藥的不規(guī)范以及患者本身的個(gè)體差異也是導(dǎo)致其不良反應(yīng)的發(fā)生的重要因素。因此在臨床上應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的要求配置和使用，制定出安全有效的使用劑量。

5 前景與展望

艾迪注射液配合化療在臨床上治療腫瘤尤其是肺癌的應(yīng)用已經(jīng)很是廣泛，但應(yīng)用的同時(shí)能否找到一個(gè)合適的劑量配合小劑量化療藥物，甚至替代化療藥物，從而減少其副作用，而同樣達(dá)到治療肺癌的作用，仍待進(jìn)一步研究。本文對(duì)艾迪注射液的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，希望以此為起點(diǎn)，尋找艾迪注射液在體內(nèi)發(fā)揮抗癌作用的關(guān)鍵，進(jìn)一步研究藥物間的相互作用，探討中藥聯(lián)合化療藥物治療肺癌的最佳給藥濃度及時(shí)間，以充分發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用，減少化療的毒副作用，使癌灶得以控制或減小，達(dá)到最好的治療效果[3]。

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