掩味技術(shù)在兒科常用口服固體制劑的應(yīng)用*

劉 娟

(天津市兒童醫(yī)院，天津300074)

掩味技術(shù)在兒科常用口服固體制劑的應(yīng)用*

劉 娟

(天津市兒童醫(yī)院，天津300074)

常用的兒科固體口服制劑，一般包括片劑、散劑、干混懸劑、顆粒劑等固體制劑，該類制劑需在服用前溶解或口中溶解，其口味很大程度上決定了患兒用藥的依從性、藥物劑量的準確性，而決定了藥物制劑的效果。通過制劑手段掩蓋藥物中患者不愿意接受的味道，提高患者用藥的順應(yīng)性，實現(xiàn)應(yīng)有的價值。本文通過檢索近5年來有關(guān)苦味形成原理和苦味掩蓋手段，兒科常用口服制劑中常用的掩味技術(shù)，綜述了苦味產(chǎn)生機理，并可通過調(diào)整稀釋劑、助懸劑及黏合劑、加入苦味阻滯劑、掩蔽劑、苦味抑制劑、常用矯味劑等手段調(diào)整處方構(gòu)成，通過包衣、固體分散技術(shù)等技術(shù)提高工藝，通過離子交換樹脂吸附、制備包合物、制備微囊或微球等技術(shù)對主藥進行預處理，使藥物變性等幾方面藥劑學研究，綜述了兒科常用口服固體制劑近年來掩味技術(shù)發(fā)展情況。

掩味技術(shù)，矯味劑，包衣，離子交換樹脂吸附，包合物，微囊，微球，前體藥物

味道是口腔的一種自我感覺，是對感覺的反應(yīng)，甜、咸、酸、苦是四種基本味覺，遮味的最佳方法是專門控制所有不好味道，而不影響味覺。對于藥物制劑來說，提升患兒用藥依從性，提升劑量的準確性，使治療方法可以正常展開，顯現(xiàn)該有的價值［1］。遮掩苦味比較困難，人體對432苦味的閾值非常小，對于苦味的感覺維持時間長于甜味和酸味，而且不好去除。有效地遮掩藥物的苦味，提升制劑質(zhì)量，是急待解決的問題。本文介紹苦味產(chǎn)生機理及苦味掩蓋手段，重點介紹改善處方組成、提高生產(chǎn)工藝水平、對主藥進行預處理等幾個方面的掩味技術(shù)在兒科常用口服固體制劑的應(yīng)用。

1 苦味形成原理和苦味掩蓋手段

味蕾是味覺的感覺器官，大部分分布在舌緣和舌背的舌乳頭中，亦在口咽部的黏膜內(nèi)。味蕾和洋蔥的結(jié)構(gòu)比較相似，有50～100個味覺細胞。化學物質(zhì)與離子通道的孔樣蛋白或與味覺受體的表面蛋白相互作用，結(jié)果細胞內(nèi)的電位發(fā)生變化，導致其發(fā)送化學信號，此信號再轉(zhuǎn)換為神經(jīng)遞質(zhì)向大腦傳輸，味細胞膜的去極化和游離鈣濃度上升產(chǎn)生神經(jīng)沖動，經(jīng)過各個級神經(jīng)傳導，最終到達大腦皮層味覺中樞，形成味覺。

感知苦味的味蕾大部分在舌頭的根部?？辔兜氖荏w有疏水特性，而且還能吸附極性基團，其由很少的蛋白質(zhì)磷脂尤其是肌醇磷脂、多烯磷脂等組成，溶解在唾液中的苦味質(zhì)與分布于味蕾的味覺細胞頂部微絨毛的苦味受體蛋白結(jié)合后活化、經(jīng)過神經(jīng)中樞的整合最終出現(xiàn)苦味感覺。

依據(jù)苦味的形成原理，苦味掩蓋的手段，可以分為三種:①延長或阻礙藥物在口腔內(nèi)的釋放，隔斷藥物和味蕾的接觸;②阻止苦味受體與苦味劑的結(jié)合，阻止信號的傳遞以遮掩苦味的感覺;③加入各種掩味劑，麻痹大腦味覺以掩蓋藥物的苦味。

2 苦味掩蓋的技術(shù)

結(jié)合兒科常用口服固體制劑處方及工藝特點，兒科常用口服固體制劑的掩味技術(shù)一般為提高工藝，對主藥進行預處理，調(diào)整處方構(gòu)成等方面［2］。

2.1 調(diào)整處方構(gòu)成兒科常用口服固體制劑一般包括片劑、散劑、干混懸劑、顆粒劑等，其處方由主藥及輔料組成。藥劑輔料是生產(chǎn)制劑不可或缺的重要材料，輔料不僅賦予藥物一定的形態(tài)使其更適合臨床應(yīng)用，還直接影響藥物制劑的口味、穩(wěn)定性、藥效的發(fā)揮以及質(zhì)量控制等［3］。輔料一般為惰性物質(zhì)，沒有生理活性，不得影響主藥的藥效及含量測定，包括稀釋劑、助懸劑及黏合劑、崩解劑等。為了達到功能目的還需加入各種特殊輔料，為了增加口感需加入矯味劑。加入的各種作用的輔料可以是單一的，也可是幾種輔料配比而成的混合物。

2.1.1 苦味阻滯劑苦味阻滯劑是通過阻斷向大腦發(fā)送苦味信號或與藥物競爭苦味受體而達到掩蓋苦味目的。腺苷酸(AMP)為苦味阻滯劑，通常按制劑總質(zhì)量的0.002 5%～0.15%添加效果較好;使用脂蛋白類化合物如磷脂(PA)、B－乳球蛋白(LG)和PA－LG等作為抑制疏水性藥劑的苦味阻滯劑。

2.1.2 常用矯味劑常用矯味劑是指甜味劑、溫熱劑、酸味劑、膠漿劑、清涼劑、芳香劑等矯味劑，提升味蕾對酸、滑、甜、熱、涼的感受和嗅神經(jīng)對香味的感受，混淆大腦味覺，掩蓋藥物苦味［4］。常用甜味劑有阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊糖、安賽蜜、糖精、紐甜等。紐甜為新型高效非營養(yǎng)性甜味劑，其甜度為蔗糖甜度的7 000～13 000倍，甜味感與蔗糖基本相似，且有清涼感，無金屬味和苦味。紐甜與阿斯巴甜相比，甜味感知緩慢，維持時間比較長，疏水性有機酸與紐甜共用，可延續(xù)甜味的持續(xù)時間。常用酸味劑包括枸櫞酸鈉、枸櫞酸等。常用清涼劑有薄荷腦、桉樹腦等。常用溫熱劑包括冬青油、丁香油等。常用芳香劑包括橘子香精、草莓香精、檸檬香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精等。董海榮［5］選用阿斯巴甜和枸櫞酸共同作為清熱化滯顆粒的矯味劑效果較好，尤其以阿斯巴甜和枸櫞酸兩者用量都是4%時，通過成品率、粒度、口感等指標考查，表明矯味效果最佳。另殷莉梅［6］采用β－CD包合錦燈籠提取粉末加入阿斯巴甜(與主藥比為1∶2、薄荷腦(占主藥質(zhì)量6%)、甘露醇(與主藥比為3∶1)，矯味效果顯著。

2.1.3 稀釋劑稀釋劑一般為蔗糖、糊精、淀粉等，新稀釋劑一般為甘露醇、木糖醇、預膠化淀粉、微晶纖維素和乳糖等，為了掩蓋主藥苦味一般選擇蔗糖、甘露醇、木糖醇等，木糖醇還有防齲齒作用，可作為蔗糖替代物。

2.1.4 助懸劑及黏合劑片劑、散劑、干混懸劑和顆粒劑等要用助懸劑及黏合劑，一般情況下為了掩蓋主藥的苦味選用膠漿制劑，膠液具有黏稠和緩和性質(zhì)，能使藥物釋放減慢，延長藥物向味蕾的蔓延，所以能夠干擾味蕾對藥物的感知，因而能降低、掩蓋藥物的刺激性。干混懸液用膠漿劑的比較多，在達到掩味的同時，也可實現(xiàn)溶液的助懸和增稠，使藥物均勻分散。常用的膠漿劑有卡拉膠、海藻酸鈉、甲基纖維素、西黃芪膠、卡伯波、淀粉、、羧甲基纖維素、阿拉伯膠等?？úㄔ谒巹┲杏卸喾N用途，如可作為生物黏附材料、助懸劑、增稠劑、凝膠基質(zhì)、控緩釋制劑的骨架材料等。利用卡伯波制成包合物可以使頭孢呋辛酯的溶解減慢，而起到掩味的效果。吳謐［7］選擇卡伯波黏度適中的0.3% 934 PNF攪拌狀態(tài)下分別加入奶精、阿斯巴甜、乳糖、頭孢呋辛酯等，繼續(xù)攪拌至混合均勻，40℃真空干燥后粉碎，過80目篩，混合外加輔料后壓片，粉碎成顆粒，過篩，收集顆粒。結(jié)果卡伯波934 PNF為載體材料制備的混合物，可以掩蓋頭孢呋辛酯藥物的苦味。

2.1.5 掩蔽劑掩蔽劑在藥物溶解時很快溶解，與藥物形成難溶性的鹽，包裹藥物顆粒不讓其再溶解。在很多的藥物中，有的具有強烈的苦味，有的具有特殊的臭味或異味，在制劑生產(chǎn)中必須進行處理。對有些苦味很強的藥物，一般選用合成的方法，減少在水中溶解度而減輕其苦味。掩蔽法的效果比使用大量香精、甜味劑、增稠劑的干混懸劑制品顯著。常用的掩蔽劑有酒石酸、甘油、、檸檬酸、乳酸、鞣酸等。

2.2 工藝改進

2.2.1 固體分散技術(shù)掩蓋藥物苦味固體分散技術(shù)用以掩蓋藥物的不良口味，效果也很有效。一般溶劑法將輔料和藥物溶于有機溶劑，然后去除溶劑得到固體分散體，或?qū)⑺幬锱c輔料冷凍干燥后制成固體分散體，馮麗莉［8］用明膠作為主要掩味材料，明膠與銀杏葉提取物粉末比例為5∶1，采用研磨法、溶劑法及噴霧干燥法3種固體分散技術(shù)掩味，并加入質(zhì)量分數(shù)為35%的甘露醇和質(zhì)量分數(shù)為5%的甜蜜素作為輔助矯味劑，制得口崩片，掩味效果顯著。

2.2.2 包衣方法包衣方法是指在固體藥物的表層包上一層比較適宜的衣層，利用衣層隔斷藥物與味蕾的接觸，能夠掩蓋藥物的苦味。包衣分為糖衣、薄膜衣等。薄膜衣［9］是以聚合物為原料的一種新型包衣方式，除有糖衣的特點外，還具有衣層機械強度好、無糖、用料少、生產(chǎn)周期短、對藥物崩解影響小、片重增加小等優(yōu)點。目前薄膜包衣材料分為胃溶型包衣材料、腸溶型包衣材料和緩控釋包衣材料。近年來，由于各種新的高分子聚合物的出爐及高效包衣鍋的發(fā)展，使包衣技術(shù)發(fā)展迅速，腸溶衣是使藥物安全通過胃到腸內(nèi)溶解或崩解而起效。例如羅紅霉素是一種味道很苦的藥物，即使加入大量的蔗糖等甜味劑也常常無法掩蓋其苦味，周朝桂［10］以Eudragit RS為包衣材料，根據(jù)星點設(shè)計原理對羅紅霉素進行試驗，包衣材料中加入調(diào)節(jié)釋放促進劑PEG 6 000和滑石粉，可以得到較好的掩味包衣顆粒，從而成功地掩蓋了藥物的苦澀味。

2.3 主藥進行預處理

2.3.1 利用包合物來掩蓋藥物的苦味包合技術(shù)是利用包合物的主分子空間結(jié)構(gòu)將藥物分子結(jié)構(gòu)部分或全部包入主分子的分子腔中，使得味蕾與藥物分子無法接觸，達到掩蓋藥物苦味和減少藥物刺激性的目的。如張梨［11］采用β－環(huán)糊精(β－CD)包合溴吡斯的明粉末，取β－CD 18 g，加入水10 ml研磨均勻，緩慢加入16 g主藥粉末，邊加邊研磨至規(guī)定時間，55℃干燥至恒重，研細后過100目篩，得β－CD包合物粉末，取上述所得包合物24 g、甘露醇1.2 g、MCC適量、崩解劑適量、水檸檬酸4.0 g、碳酸氫鈉3.2 g、阿司帕坦0.8 g，再外加薄荷腦0.8 g和滑石粉適量，壓制片劑。10名志愿者口感評估表明，制品幾乎無苦味，無砂礫感，口感良好，而未使用包合物的對照處方苦味明顯。

2.3.2 制備微球或微囊來掩蓋藥物苦味微球、微囊化是利用天然或合成的高分子材料為成球材料，將藥物包裹或分散在成球材料中，降低或減少味蕾與藥物的接觸，達到掩蓋藥物苦味和降低藥物刺激性的目的。魏莉［12］選用優(yōu)特奇EIOO加入14%優(yōu)特奇NE30D、小兒麻甘提取物浸膏粉和乳糖的混合物進行流化床粉末包衣。包衣粉末的衣膜致密且完整，在口腔中沒有顯著沙礫感;在25℃，RH 75%時，平衡吸濕量僅為13%;1 min內(nèi)黃芩苷的體外累積溶出度僅為35.7%，達到防潮效果和掩味目的。吳茂東［13］選擇乙基纖維素為囊材，采用響應(yīng)面分析法優(yōu)化處方工藝，采用噴霧干燥法制備阿奇霉素掩味微囊，以人體口腔內(nèi)的苦味感覺為指標，考查阿奇霉素微囊的掩味效果，最佳工藝參數(shù):藥物與囊材質(zhì)量比1∶2，進風溫度124℃，進樣速率4 ml/min，在此工藝條件下得到載藥量為17.27%，包封率達70.54%，感無苦味。

2.3.3 離子交換樹脂離子交換樹脂為高分子聚合物，含有可活化電離的基團，與離子性藥物靠靜電相互吸引，而且離子濃度較低，口腔分泌唾液量很少，口服時樹脂顆粒在口腔中的時間短，藥物還沒有溶解吸附就進入了胃中，通過味蕾與藥物的隔離，有效地掩蓋藥物苦味的釋放。張有發(fā)［14］取質(zhì)量濃度為30 g/L的茶多酚溶液2 500 ml上ADS－17大孔吸附樹脂柱，依次用3 BV重蒸水洗，3 BV體積分數(shù)10%乙醇洗與3 BV體積分數(shù)30%乙醇洗，收集30%乙醇洗脫液，減壓、濃縮、真空、干燥，所得兒茶素中EGCG、兒茶素、EGC及咖啡因的總量分別為10.39%、67.9%、43.84%和1.08%，其中EGC占兒茶素總量的64.57%，是主要的顯味物質(zhì)，與兒茶素的天然成分相比，非酯型兒茶素大幅提高了比例，苦味有效得到緩解。

綜上所述，基于味覺形成原理的苦味掩味技術(shù)認識，在掩味評價技術(shù)的提高，尤其是電子舌［15］的應(yīng)用下，隨著一些低熱卡、非糖類、高甜度甜味劑，特別是最近幾年來甜味蛋白的發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用和開發(fā)，可延長或阻礙藥物在口腔釋放，隔離藥物和味蕾接觸的掩味技術(shù)對不需要在口腔發(fā)揮治療作用或不需要在口腔吸收的苦味藥物的掩味，是一個既有效而又十分重要的手段，技術(shù)越來越成熟。制成前體藥物，使其不具有苦味也是很重要的發(fā)展模式，阻止苦味受體與苦味劑的結(jié)合，阻斷信號傳送的苦味，阻滯劑因其選擇性作用于受體或神經(jīng)，起效速度快，適用于通過口腔給藥的制劑。幾種掩味技術(shù)共同使用，其掩味效果與單一技術(shù)效果相比，顯著增強;但苦味掩味技術(shù)不能降低藥物療效這也是藥劑工作者需正視的問題。

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2013-05-10