丹紅注射液對心腦血管疾病的藥理作用研究進展*

黃 濤，楊小虎

（1.上海市楓林社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200120；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

·綜 述·

丹紅注射液對心腦血管疾病的藥理作用研究進展*

黃 濤1，楊小虎2

（1.上海市楓林社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200120；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

丹紅注射液；心腦血管疾??；腦心同治

心腦血管疾病是心血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱，具有“發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多”即“四高一多”的特點。目前，中國心腦血管疾病患者已經(jīng)超過2.7億人，每年死于心腦血管疾病近300萬人，占每年總死亡病因的51%。因此，心腦血管疾病的預(yù)防與治療已刻不容緩。

雖然傳統(tǒng)防治心腦血管疾病的西藥在治療地位中占很大的比重，但是其毒副作用的產(chǎn)生以及多種藥物聯(lián)合使用迫使研究者尋找其治療效果好，毒副作用小的藥物[1]。隨著現(xiàn)代研究的發(fā)展，之前被忽視的中藥，包括丹紅注射液（DHI），現(xiàn)在越來越受到研究者的青睞。相比西藥，中藥作用呈現(xiàn)緩和，多成分、多靶點、多通路的治療特點，且毒副作用甚小[2]。近些年，隨著現(xiàn)代儀器和分子生物技術(shù)的快速發(fā)展，治療心腦血管疾病的中藥層出不窮。

1 DHI對高血壓的作用

高血壓是主要的心腦血管危險因子，能夠引起微血管收縮，灌流量增加從而導(dǎo)致心腦腎等主要靶器官功能紊亂[3]。微循環(huán)是高血壓發(fā)生和維持的主要起源，持續(xù)血壓的增高能夠引起微血管的丟失而引起許多功能的改變。因為微循環(huán)能夠提供大量的系統(tǒng)阻力以及養(yǎng)分和營養(yǎng)物質(zhì)的交換，所以微循環(huán)的功能和結(jié)構(gòu)的改變是導(dǎo)致高血壓和靶器官損傷的重要因素。

最近，一些研究者發(fā)現(xiàn)DHI在高血壓的防治方面起著重要的作用。彭靜等[4]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠干預(yù)早期高血壓病者，通過改善或部分恢復(fù)腎功能。他們在研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓腎病患者早期，通過有效地控制血壓，DHI可有效地降低尿微白蛋白、α1微球蛋白和β2微球蛋白的含量。一些研究還發(fā)現(xiàn)DHI對腎小球入球小動脈具有保護和修復(fù)作用，能夠減緩及改善腎功能減退的病理過程，有利于腎功能的恢復(fù)。王立等[5]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠降低高血壓性腦出血患者C-反應(yīng)蛋白水平，加快高血壓性腦出血的血腫吸收，縮短腦出血患者的病程。這一作用機制可能與DHI減輕腦出血細胞炎癥反應(yīng)，保護內(nèi)皮細胞（EC）功能與減少高血壓性腦出血后繼發(fā)性損傷有關(guān)。王天虎等[6]發(fā)現(xiàn)DHI能夠降低急性腦梗死患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP），進一步印證了DHI的抗炎、保護血管內(nèi)皮功能的作用。劉春榮等[7]研究發(fā)現(xiàn)DHI能改善血管內(nèi)皮功能、降低炎癥反應(yīng)及氨基米端前腦鈉尿肽（NT-proBNP）的作用，從而緩解高血壓對機體的損傷。黃祿勇等[8]發(fā)現(xiàn)DHI有效地改善原發(fā)性高血壓患者的抗氧化能力及血管超負荷指數(shù)、動脈彈性，對血壓的有效控制發(fā)揮著積極的作用。他們發(fā)現(xiàn)在血壓控制的有效范圍內(nèi)，DHI能夠增加血清總抗氧能力、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低丙二醛及過氧化脂質(zhì)濃度，減少脈壓差、血管超負荷指數(shù)、僵硬度指數(shù)、頸動脈-股動脈脈搏波速度及肱動脈-踝動脈脈搏傳導(dǎo)速度。

雖然DHI在降壓方面沒有提及到，但是其在血壓的調(diào)控中確實起到很重要的作用。由于DHI成分復(fù)雜，全面研究其降壓與否確實很棘手；但是基因表達譜技術(shù)的出現(xiàn)可能為其研究提供了明確的思路，通過差異基因變化進一步確認DHI對血壓作用及其機制研究。

2 DHI對血管活性的作用

正常生理條件下，血管對血壓的敏感性維持在一個正常的水平，當血壓升高時，它會自動地調(diào)節(jié)自身活性來適應(yīng)血壓的變化，使血壓維持在正常范圍；在病理情況下，比如高血壓、動脈粥樣硬化（AS）、糖尿病等疾病等時，血管對血壓的敏感性升高并同時維持在一個很高的范圍，持續(xù)升高的血壓對血管的損傷進一步加大，從而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血管平滑肌細胞（VSMC）收縮功能異常。因此，恢復(fù)血管的正常敏感性是治療高血壓、AS、糖尿病等疾病的關(guān)鍵所在。

活血化瘀類中藥DHI在血管活性功能上有著很重要的作用。崔婷、張偉等[9-10]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠拮抗去甲腎上腺素（NE）引起的主動脈血管收縮，其作用機制可能參與并減少動脈血管VSMC外經(jīng)受體操縱性鈣通道和電壓依賴性鈣通道，尤其是經(jīng)過受體操縱鈣通道的內(nèi)流有關(guān)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)DHI的舒張血管作用還可能是部分通過EC發(fā)揮作用。這些研究結(jié)果提示DHI拮抗高NE的收縮血管效應(yīng)可能與改善組織血流供應(yīng)和微循環(huán)以及發(fā)揮“活血化瘀”功效有密切聯(lián)系。智曉文等[11]研究進一步發(fā)現(xiàn)DHI能夠拮抗NE誘導(dǎo)的大鼠腸系膜動脈收縮而擴張血管作用，主要抑制VSMC受體、電壓依賴性的鈣內(nèi)流和三磷酸肌醇（IP3）受體介導(dǎo)的內(nèi)鈣釋放而舒張血管。同時，Wang等[13]發(fā)現(xiàn)DHI通過環(huán)氧化酶-2/前列環(huán)素-2（COX/PGI2）分子途徑抑制NE預(yù)收縮的正常大鼠胸主動脈的血管舒張。宋力等[12]發(fā)現(xiàn)DHI能夠保護急性缺氧時的腸系膜循環(huán)，能夠增加腸系膜動脈和微靜脈的血流速度，增大管徑，減輕血管痙攣。同時，他們還發(fā)現(xiàn)DHI能夠保護白細胞流變性及白細胞功能的改變和局部微循環(huán)障礙；其機制可能降低基于血小板G蛋白偶聯(lián)受體的抗血栓形成有關(guān)[14]、擴張血管、抑制白細胞黏附、趨化及阻斷炎癥的級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。

以上研究表明DHI對血管的舒張作用不僅通過經(jīng)內(nèi)皮依賴性舒張作用，而且還通過非經(jīng)內(nèi)皮依賴性的舒張作用。這些研究進一步提示了DHI在血管舒張功能上所呈現(xiàn)的多靶點、多通路的作用機制。

3 DHI對血管細胞的作用

血管由EC、VSMC和細胞外基質(zhì)組成。EC和VSMC功能異常在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著很重要的作用，比如高血壓、AS、糖尿病等疾病[14-15]。因此，針對性的防治病變的血管細胞對這些疾病的進展有著積極的作用。研究發(fā)現(xiàn)，血管EC在血壓的調(diào)控、血栓等的形成與發(fā)展中起著很重要的作用。在正常生理條件下，EC能夠產(chǎn)生許多生物活性物質(zhì)，尤其是一氧化氮（NO）和PGI2這兩種分子，它們即能夠舒張血管張力又能夠抑制血小板黏附和聚集；在病理情況下，血管內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致NO和PGI2合成及生物利用度減少、ROS的增加并加劇了血管內(nèi)皮的損傷、激動了血液循環(huán)中的血小板活化及增加了血小板的黏附和聚集等，這些因素加劇了高血壓和AS的形成與發(fā)展。大量研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥DHI在血管EC功能的保護方面有著積極的作用。

羅海明等[16]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠促進雞胚絨毛尿囊膜血管新生的作用，其作用機制可能是促進了血管EC分泌血管內(nèi)皮生長因子有關(guān)。管高峰等[17-19]研究發(fā)現(xiàn)DHI抑制AS的發(fā)展，其作用機制可能是降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平，延緩AS斑塊的形成、調(diào)節(jié)血管EC生成和釋放NO，保護血管EC功能，進而產(chǎn)生抗AS的作用。Liang等研究[20]發(fā)現(xiàn)在支架植入后DHI能夠改進血管EC的功能來誘導(dǎo)血管舒張、促進血液供應(yīng)、抑制血小板聚集。其作用機制降低了血液中內(nèi)皮素和血栓烷-B2的水平、增加了PGI2的水平有關(guān)。最近一些研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠?qū)笰S的作用，其作用機制可能增加了ATP-結(jié)合框轉(zhuǎn)運子1的基因表達。此外，他們還發(fā)現(xiàn)DHI不能改變由氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）處理的U937細胞中巨噬細胞清道夫受體1的基因表達[21]。然而，另一些研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠抑制由ox-LDL誘導(dǎo)處理的樹突狀細胞成熟，從而發(fā)揮抗AS作用，其作用機制可能是通過激活由PPAR-gamma介導(dǎo)的信號通路。

大量研究證實，DHI能夠促進動脈EC增殖，其機制可能與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管生成因子的基因表達調(diào)控有關(guān)。此外，研究表明VSMC呈現(xiàn)兩種表型[22]（收縮表型和合成表型）。在正常生理條件下，VSMC呈現(xiàn)收縮表型-維持著動脈的收縮活性；但是在病理條件下，VSMC由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變即合成表型-這一過程涉及到血管平滑肌損傷的修復(fù)和非正常的VSMC增殖，后一過程主要發(fā)生在AS、動脈瘤、經(jīng)皮腔內(nèi)動脈成形術(shù)等過程中。這些描述可以為研究者們在DHI對VSMC增殖或收縮的研究提供理論支撐。

4 DHI對心腦血管的共同作用

現(xiàn)在醫(yī)學認為，AS是心血管疾病和腦血管疾病的病因，也是這兩類疾病病理變化的共同基礎(chǔ)。中醫(yī)理論認為，本虛標實、久病入絡(luò)是心腦異病同治的病理基礎(chǔ)。同時，中醫(yī)理論對心腦認識包括：心主神明、腦為元神之府和心腦共主神明。對于后者的認識是近代中醫(yī)學家結(jié)合醫(yī)學發(fā)展，總結(jié)前人經(jīng)驗，提出心腦共主神明這一概念[23]。根據(jù)中醫(yī)理論對心腦辨證關(guān)系的認識，研究者提出了心腦同治理論。在這一理論的指導(dǎo)下，治療心腦血管疾病的中藥DHI應(yīng)運而生[23]。

近些年來，隨著現(xiàn)代分析儀器和分子生物學技術(shù)的快速發(fā)展，DHI對心腦血管疾病的防治作用及相關(guān)機制相繼被發(fā)現(xiàn)。其中，冠心病心絞痛是在冠狀動脈狹窄的基礎(chǔ)上，心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的一種常見的心血管臨床綜合征。大量臨床研究表明活血化瘀中藥可以有效地防治心絞痛。楊麗燕[24]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠有效地改善心血瘀阻型不穩(wěn)定性心絞痛癥狀，其作用途徑涉及到細胞間黏附分子-1（sICAM-1）、hs-CRP、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和纖溶酶原激活物抑制（PAI-1）相關(guān)。郭得志等[25]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠顯著性地治療不穩(wěn)定性心絞痛，其作用途徑通過改善心肌出血、心絞痛發(fā)作次數(shù)以及總?cè)毖獣r間有關(guān)；此外他們還發(fā)現(xiàn)DHI治療后的不良反應(yīng)少，對肝腎功能無明顯變化。心肌梗死是冠狀動脈閉塞、血流中斷，使部分心肌因嚴重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死。臨床上有劇烈而較持久的胸骨后疼痛、發(fā)熱、白細胞增多、紅細胞沉降率加快、血清心肌酶活力增高及進行性心電圖變化，可發(fā)生心律失常、休克或心力衰竭，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。李駿峰等[26]研究發(fā)現(xiàn)DHI能夠有效地逆轉(zhuǎn)冠狀動脈結(jié)扎法誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠的心功能惡化并改善除凋亡外的心室重構(gòu)。其主要涉及降低心臟和濕肺與體質(zhì)量的比值、左室舒張末期壓力、心肌細胞直徑與膠原容積分數(shù)，升高左心室內(nèi)壓最大上升速度，但是他們沒有發(fā)現(xiàn)凋亡基因的異常表達和心室前壁出現(xiàn)梗死疤痕。而在宋敏等[27]的研究中，他們發(fā)現(xiàn)DHI抗心肌梗死作用，主要通過減少心肌細胞內(nèi)肌酸激酶和乳酸脫氫酶的釋放，增強心肌凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達，減少Bax表達的途徑來調(diào)節(jié)。為了進一步研究DHI對心肌梗死的作用，范雪梅等[28]研究通過基因表達譜分析的方法來篩選DHI抗心肌梗死作用的差異基因表達以及探討其治療缺血性心臟病的作用機制。他們發(fā)現(xiàn)DHI能夠引起171條差異基因表達，主要涉及蛋白結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子活性及鈣離子結(jié)合等功能，從而達到治療心肌缺血所造成的心肌損傷及梗死的目的。

腦出血/再灌注損傷是腦血管疾病常見的一種疾病，對腦組織造成損傷是其主要因素，不是缺血本身，而是恢復(fù)血液供應(yīng)后過量的自由基攻擊這部分重新獲得血液供應(yīng)的組織內(nèi)的細胞造成的。最近研究表明，DHI能夠保護大鼠腦缺血/再灌注損傷，可能通過降低腦組織單胺氧化酶活力、丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性等有關(guān)[29,43]。另外一些研究者發(fā)現(xiàn)DHI在腦缺血/再灌注的保護中，主要通過抑制凋亡誘導(dǎo)因子、ICAM-1、GDF-15、GDF-5、Smad3及Smad7基因表達，促進轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和GM130的基因表達來實現(xiàn)抗腦缺血/再灌注損傷[30-36]。此外，DHI在腦梗死、慢性腦供血不足、腦血管性癡呆方面都有很好的保護作用，主要涉及到血流變、內(nèi)皮素（ET）、NO等活性物質(zhì)的改變[37-39,45]。

這些研究結(jié)果表明，DHI在心腦血管疾病模型中確實能夠起到很好的保護作用。目前，針對于心血管和腦血管疾病之間相互誘導(dǎo)轉(zhuǎn)換研究研究甚少，但是一些研究確實發(fā)現(xiàn)腦在血管疾病的同時卻引起了心血管疾病。這對于DHI在心腦同治的研究提供了重要的理論支持。

5 總結(jié)與展望

從藥物組成，DHI為活血化瘀中藥丹參與紅花的復(fù)方制劑。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，丹參為君藥，性味苦、微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、清心除煩、消腫等功效；紅花為臣藥，性味辛、溫，歸心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛作用。丹參性寒主降，紅花性溫主升，兩者一寒一溫，一降一升，相輔相成，共奏活血化瘀、祛瘀止痛之功，并且經(jīng)過現(xiàn)代工藝處理后藥理作用突出而不良反應(yīng)較少[40,42]。這些中醫(yī)理論及現(xiàn)代加工技術(shù)的應(yīng)用為DHI的深層次藥理研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。

目前，DHI的多項藥理作用雖然已報道，但仍然是國內(nèi)外研究的熱點。一方面是其在靶細胞及分子水平的作用機制尚有待于進一步深入的探究；另一方面是DHI與其組分中活性組分的不同配伍所產(chǎn)生的新療效及其作用機制需要在分子、細胞、整體動物多個層次予以系統(tǒng)揭示，有利于DHI的進一步優(yōu)化。DHI的應(yīng)用前景廣闊，仍有許多未知的藥理作用未被發(fā)現(xiàn)。相信在不久的將來，DHI越來越多的臨床藥理作用會被發(fā)現(xiàn)造福于人類，實現(xiàn)DHI的最大綜合價值。

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2014-04-04）

（本文編輯：滕曉東，張震之）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.09.19