梅尼埃病的病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展＊

高云 單希征 綜述 王秋菊 審校

1 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉－頭頸外科 解放軍耳鼻咽喉科研究所（北京 100853）；2 中國(guó)武警總醫(yī)院耳鼻咽喉－頭頸外科

梅尼埃?。∕eniere’s disease，MD）是耳科的一種常見病，以膜迷路積水為基本病理基礎(chǔ)，臨床特征為間歇發(fā)作性眩暈、波動(dòng)性聽力下降、耳鳴和耳脹滿感，目前病因及發(fā)病機(jī)制未明。隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施以及基因技術(shù)的發(fā)展，MD的遺傳學(xué)研究被認(rèn)為是打開其病因及發(fā)生與發(fā)展秘密大門的鑰匙。本文將就梅尼埃病的病因及發(fā)病機(jī)制，尤其是遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 梅尼埃病的病因及發(fā)病機(jī)制

目前，MD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其最主要的組織病理學(xué)改變是內(nèi)淋巴積水（endolymphatic hydrops，ELH）。一直以來，內(nèi)淋巴積水被認(rèn)為是MD的潛在病理機(jī)制，1938年，Hallpike和Yamakawa分別報(bào)道了在兩例MD患者的顳骨標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了“內(nèi)淋巴積水”現(xiàn)象；Merchant等［1］發(fā)現(xiàn)在28例臨床診斷為MD患者的顳骨標(biāo)本中均存在內(nèi)淋巴積水，然而在79例組織學(xué)證實(shí)有內(nèi)淋巴積水表現(xiàn)的患者中僅有51例出現(xiàn)了梅尼埃病的癥狀，因此作者對(duì)ELH和MD的關(guān)系存在質(zhì)疑，提出了ELH僅僅是MD患者出現(xiàn)耳蝸前庭癥狀的一個(gè)直接病因而已，而非真正的病理機(jī)制。

內(nèi)淋巴液是由耳蝸血管紋及前庭暗細(xì)胞產(chǎn)生，經(jīng)內(nèi)淋巴管向內(nèi)淋巴囊流動(dòng)，最終在內(nèi)淋巴囊被吸收，由此維持其容量、成份的穩(wěn)定。Paparella［2］用“l(fā)ake－river－pond”來解釋內(nèi)淋巴吸收不良導(dǎo)致的積水，其觀點(diǎn)將內(nèi)淋巴囊描述為一個(gè)池塘，前庭導(dǎo)水管就是連接“池塘”和“湖水（內(nèi)淋巴液區(qū)域）”的“河流”；當(dāng)內(nèi)淋巴囊和前庭水管發(fā)生堵塞時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致積水的發(fā)生。內(nèi)淋巴液的過表達(dá)是堵塞后的一種結(jié)局，如果這種堵塞一旦被解除或是淋巴液快速的流出內(nèi)淋巴囊都會(huì)產(chǎn)生眩暈。

ELH不僅存在于梅尼埃病，還可以存在于很多其他疾病中，如：外傷后、自身免疫性內(nèi)耳病、梅毒、內(nèi)淋巴囊腫瘤、耳硬化和不同程度內(nèi)耳發(fā)育不良。ELH可以是各種導(dǎo)致內(nèi)淋巴穩(wěn)態(tài)紊亂病因的共同結(jié)果，病毒感染機(jī)制和自身免疫可能在其中起到了一定的作用。導(dǎo)致ELH的因素可以是內(nèi)在的，也可以是外在的，內(nèi)因包括：乳突氣房的發(fā)育不良、前庭導(dǎo)水管和內(nèi)淋巴囊的發(fā)育不良、乙狀竇前移和基因易感性；除外解剖和基因的因素，自身免疫性反應(yīng)［3］、過敏、耳硬化、病毒、血管和創(chuàng)傷等外因均可以引起調(diào)節(jié)內(nèi)淋巴穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞化學(xué)和生物化學(xué)機(jī)制的紊亂，如：Na＋／K＋穩(wěn)態(tài)的改變等，從而導(dǎo)致ELH［4］。

2 梅尼埃病的遺傳學(xué)研究

到目前為止，MD的遺傳學(xué)研究仍沒有明確的和突破性進(jìn)展，但MD與遺傳因素的相關(guān)性仍得到了許多學(xué)者的認(rèn)同。Morrison［5，6］認(rèn)為 MD可能是一個(gè)或多個(gè)基因與環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的多因素疾病；還有人認(rèn)為［3，7］是離子通道疾病和自身免疫性疾病，這其中涉及到多個(gè)基因，如群體凝血因子C同源物、水通道蛋白、離子通道蛋白、人類白細(xì)胞抗原等。以下因素均表明MD，尤其是家族性梅尼埃?。╢amilial Meniere’s disease，F(xiàn)MD）與遺傳因素有關(guān)：①M(fèi)D的發(fā)病率與種族有關(guān)，高加索人發(fā)病率高達(dá)1／1 000～2／1 000，而烏干達(dá)黑人以及美洲印第安人發(fā)病率很低；②MD患者中5%～15%有家族遺傳病史，有些報(bào)道可高達(dá)50%，其中涉及一級(jí)親屬的為5.4%［8］；③FMD具有常染色體顯性遺傳特征，其外顯率約為60%［6］；④FMD患者有遺傳早發(fā)現(xiàn)象，所謂遺傳早發(fā)指的是疾病在遺傳過程中，子代的發(fā)病年齡提前和疾病的嚴(yán)重程度加重；⑤FMD與散發(fā)性梅尼埃病不同，有性別差異，散發(fā)性梅尼埃病無性別差異，在FMD中女性發(fā)病率高于男性，女：男為1.2：1；⑥很多FMD患者伴有偏頭痛，家族性偏頭痛作為一種不全外顯的常染色體顯性遺傳性疾病，其確切的致病基因尚不清楚；有作者認(rèn)為FMD與家族性偏頭痛的致病基因可能有連鎖關(guān)系［5］。

盡管MD的家族聚集現(xiàn)象、地域和種族發(fā)病率的明顯差異支持在MD的發(fā)病過程中可能有遺傳因素的參與，但MD與任何一個(gè)基因間的關(guān)系均沒有令人信服的證據(jù)。MD基因表型的多樣性使得開展遺傳學(xué)研究時(shí)如何選擇入選患者有一定的困難，而且MD的遲發(fā)現(xiàn)象使得選擇合適的對(duì)照人群更為復(fù)雜化。對(duì)于MD來說，尤其是FMD，不同種族甚至是不同家族其發(fā)病誘因都是不同的。因此，盡管遺傳學(xué)的研究可能會(huì)對(duì)追蹤MD的發(fā)展寄予較大希望，但已有的候選基因研究報(bào)告對(duì)MD的病因?qū)W研究幫助甚小。綜上所述，將來的研究應(yīng)強(qiáng)調(diào)大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟±龑?duì)照研究和FMD多代人家系的全組基因測(cè)序或外顯子測(cè)序［9］。

下面將主要圍繞人類白細(xì)胞抗原、水通道蛋白、鉀離子通道基因、熱休克蛋白、群體凝血因子C同源物等研究較多的基因與MD的關(guān)系進(jìn)行詳細(xì)闡述。

2.1 人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA） 早期關(guān)于MD的病因?qū)W研究聚焦于自身免疫和確定與HLA之間的關(guān)系上，盡管有很多基因被推薦候選，但沒有任何一個(gè)被證實(shí)與MD有直接的關(guān)系［10］。HLA 基因位于常染色體6p21.3，為200個(gè)以上基因位點(diǎn)組成的基因復(fù)合體，是目前已知基因中多態(tài)性最高的基因復(fù)合體。HLA的主要功能是參與自我識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和對(duì)異體移植的排斥作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病與HLAII類基因有關(guān)，而免疫因素在MD發(fā)病過程中起著重要作用，故許多學(xué)者展開了HLA與MD關(guān)系的研究。

Bernstein等［11］對(duì)32例患者通過微量細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行HLAⅡ類基因－A、－B、－C、－DR和－DQ分型，通過Southern印跡和聚合酶鏈反應(yīng)一限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（PCR－RFLP）分析研究與補(bǔ)體有關(guān)的HLA類基因C4A和C4B的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)DR2與MD有明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，認(rèn)為DR2可能是MD的保護(hù)基因；同時(shí)發(fā)現(xiàn)有的MD患者，特別是處于發(fā)作期的患者攜帶HLA的一個(gè)擴(kuò)展單體型：DQw2－DR3－C4BSf－C4A0－G1：l5－Bf：0.4－C2a－HSP70：7.5－TNFa5－B8－Cw7－A1，并認(rèn)為這個(gè)擴(kuò)展單體型有可能用來作為MD發(fā)作期的標(biāo)志。Koo等［12］將 HLA－DRB1基因分離，并用ELISA測(cè)定了MD患者的抗Ⅱ型膠原抗體，發(fā)現(xiàn)在該抗體陽性組患者中HLA－DRBI－0405序列增加，而在抗體陰性組中HLA－DRB1－1201增加，DRB1－13降低；因此，認(rèn)為不同的 HLA－DR等位基因表現(xiàn)為易感或保護(hù)，與Ⅱ型膠原的自身免疫情況有關(guān)。Lopez－Escamez等［13］將80例 MD患者的HLA－DRB1和HLA－DQB1基因做特定擴(kuò)增并進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)和對(duì)照組相比等位基因HLA－DRBl 1101可能和 MD相關(guān)［OR ＝3.65（95% 可信區(qū)間，1.5～9.1），P＝0.029］，沒有發(fā)現(xiàn)HLA－DQB1基因有顯著性差異；作者認(rèn)為由于HLA－DRB1是呈遞抗原的MHC類分子編碼基因，確定其與MD易感性的關(guān)系有利于免疫抑制劑治療MD患者中發(fā)現(xiàn)的免疫病理改變。最近，Rawal等［10］報(bào)道了兩例雙側(cè) MD患者是HLA－B27基因攜帶者，HLA－B27與多種非器官特異性自身免疫病相關(guān)，這兩例患者血清中也檢測(cè)到破壞內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的自身抗體，故作者認(rèn)為自身免疫應(yīng)答在MD的發(fā)展中可能起到一定作用。

2.2 水通道蛋白（aquaporins，AQPs） AQP位于常染色體7p14，是一組與水通透有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是水轉(zhuǎn)運(yùn)的特異性通道，到目前為止已確定了10種家族成員，即AQP0～9。根據(jù)AQPs功能的差異，AQPs分為兩個(gè)亞家族：AQP0、AQP1、AQP2、AQP4～6和AQP8為一亞族，對(duì)水的通透性均具有高度的選擇性；AQP3、AQP7和AQP9屬于另一亞族，對(duì)水的通透性相對(duì)選擇性差，對(duì)甘油和尿素也具有通透性。但Benga［14］曾報(bào)道AQPs在幾乎所有的哺乳動(dòng)物的器官中還存在AQP10－12亞型。AQPs在機(jī)體的分布較為廣泛，它們大多選擇性地分布在那些與體液吸收或分泌有關(guān)的上皮細(xì)胞以及可能協(xié)同跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的內(nèi)皮細(xì)胞中，執(zhí)行著各部位的水分重吸收、液體分泌和細(xì)胞內(nèi)外水平衡功能。

目前，發(fā)現(xiàn)AQP1～5、7、9分別在內(nèi)耳不同組織中表達(dá)，AQP1在內(nèi)耳血管紋、內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管、橢圓囊、球囊、螺旋韌帶等多種內(nèi)耳組織中表達(dá)；AQP2僅在內(nèi)淋巴囊表達(dá)，AQP2為血管加壓素調(diào)節(jié)的水通道，在內(nèi)耳主要存在于內(nèi)淋巴囊上皮內(nèi)，可能與內(nèi)淋巴體積的調(diào)節(jié)有關(guān)，AQP2功能障礙有可能導(dǎo)致內(nèi)淋巴積水或內(nèi)淋巴囊膨脹；AQP3主要位于血管紋、內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管、膜半規(guī)管等處；AQP4主要在耳蝸的支持細(xì)胞中表達(dá)，感覺細(xì)胞中無AQP4表達(dá)；與AQP1、3、4在耳蝸各回均有表達(dá)不同，AQP5僅在蝸頂處表達(dá)；AQP7在血管紋、基底膜、前庭膜、橢圓囊、球囊及其囊斑等處表達(dá)；AQP9在螺旋緣、膜半規(guī)管、前庭膜、球囊及其囊斑處表達(dá)?？偨Y(jié)上述研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)AQPs在內(nèi)耳的表達(dá)多集中在與內(nèi)淋巴關(guān)系密切的部位，如血管紋、內(nèi)淋巴囊、內(nèi)淋巴管等，表明AQPs對(duì)調(diào)節(jié)內(nèi)耳液體、維持正常聽覺、平衡功能起著至關(guān)重要的作用。

2002年Mhatre等［15］對(duì)12例 MD患者AQP2基因的全部4個(gè)外顯子及內(nèi)外顯子連接區(qū)域的基因序列進(jìn)行了測(cè)序分析，未發(fā)現(xiàn)基因突變；作者認(rèn)為AQP2在水轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用以及在耳蝸的表達(dá)方式均表明其在內(nèi)耳液體平衡方面起著重要作用，然而在MD病因方面的作用尚不清楚。AQP2是通過V2受體調(diào)節(jié)抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）從而來調(diào)控內(nèi)淋巴囊上皮的水通透性，這一過程的研究主要集中在腎臟；在內(nèi)淋巴囊缺少經(jīng)AQP2介導(dǎo)依賴于ADH來調(diào)節(jié)水通透性的證據(jù)；在MD患者中，曾發(fā)現(xiàn)血中類固醇和腎上腺激素濃度增高［16，17］。ADH也是應(yīng)激激素的一種，有報(bào)道在MD患者血漿中升高，也有報(bào)道沒有顯著變化，所以ADH在MD發(fā)病過程中所起的作用仍是推測(cè)的［18］。

2010年還有兩項(xiàng)研究對(duì)MD患者的AQP1–AQP4基因進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)有意義的突變［19，20］。存在于耳蝸管外側(cè)壁外溝細(xì)胞的AQP5介導(dǎo)的內(nèi)外淋巴分流通路被認(rèn)為可能是內(nèi)淋巴分泌過多的一個(gè)原因［21］，有報(bào)道AQP5介導(dǎo)的耳蝸水管頂膜的水通透性調(diào)節(jié)是以M3受體介導(dǎo)的膽堿能樣興奮為基礎(chǔ)的，這可能是與MD的病理生理基礎(chǔ)相關(guān)的［22］。

2.3 鉀離子通道基因（the potassium channel genes，KCNE） KCNE編碼的蛋白產(chǎn)物構(gòu)成電壓門控鉀離子通道的β亞單位，與相應(yīng)的鉀離子通道的α亞單位相互作用形成穩(wěn)定具有特定功能完整的鉀離子通道。KCNE鉀離子通道存在于如心臟、腎臟、小腸上皮等許多器官中，對(duì)離子和水的轉(zhuǎn)運(yùn)起著重要作用。KCNE1通道在內(nèi)耳血管紋和內(nèi)淋巴囊中有表達(dá)，提示對(duì)內(nèi)耳內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持有重要作用，在MD的發(fā)生上可能起作用。日本學(xué)者Doi等［23］對(duì)63例MD患者利用單核苷酸多態(tài)性分析，對(duì)KCNE1和KCNE3基因所有編碼區(qū)測(cè)序，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比有顯著差異，首次提出這兩個(gè)基因是散發(fā)性MD的易感基因；但Campbell等［24］對(duì)此持不同意見，他們對(duì)180例高加索人群的MD患者與對(duì)照組KCNE1和KCNE3進(jìn)行多態(tài)性檢測(cè)和基因篩查，未發(fā)現(xiàn)顯著差異；他們認(rèn)為，這兩種完全不同的結(jié)果提示這兩個(gè)基因與MD的關(guān)系不能確定，MD與鉀離子通道基因還需進(jìn)一步的研究，其結(jié)果的差異可能與研究人群不同有關(guān)。

另外，在FMD患者中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)罕見的KCNE1突變，為了評(píng)價(jià)這種新的變化與MD的關(guān)系，需要做大樣本的功能分析。KCNE1的基因表達(dá)產(chǎn)物是內(nèi)耳的K＋通道，因此KCNE1基因是MD研究中值得關(guān)注的基因之一。KCNE1基因被認(rèn)為與噪聲誘發(fā)的聽力損失有關(guān)［25］，而且重要區(qū)域的突變會(huì)引起長(zhǎng)QT綜合征，其中一部分會(huì)伴有聽力損失［26］。

2.4 熱休克蛋白（heat shock protein，HSP） 應(yīng)激被認(rèn)為是MD發(fā)病的一個(gè)重要因素。Horner等［16］測(cè)定了MD患者體內(nèi)激素含量，發(fā)現(xiàn)30%患者有高催乳素血癥，內(nèi)啡肽的水平也有升高，證實(shí)了應(yīng)激在MD患者中的作用。熱休克蛋白是機(jī)體對(duì)不同應(yīng)激，如自由基、毒素等產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的保護(hù)性蛋白質(zhì)，不同的類型有不同的功能。熱休克蛋白70是一種分子伴侶，在應(yīng)激狀態(tài)下幫助細(xì)胞存活，其編碼基因位于6號(hào)染色體短臂上，編碼HLAⅢ類基因的區(qū)域。Kawaguchi等［27］對(duì)49例 MD患者的DNA進(jìn)行檢測(cè)，HSPA1A基因的兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性，SNP190G／C與對(duì)照組差異顯著（P＜0.0001），說明這可能是 MD發(fā)病的原因之一。

2.5 群體凝血因子C同源物（coagulation factor C homology，COCH） COCH基因是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)伴前庭功能障礙的常染色體顯性遺傳非綜合征性耳聾基因。目前COCH基因及其編碼的Cochlin蛋白的功能尚不完全清楚，COCH基因是否為梅尼埃病的致病基因尚存爭(zhēng)議，但有作者研究發(fā)現(xiàn)COCH基因編碼的Cochlin蛋白可作為自身抗原，即58kDa抗原，可能是一種分泌蛋白，與內(nèi)耳細(xì)胞外基質(zhì)中大量的膠原纖維發(fā)生作用，參與梅尼埃病等感音神經(jīng)性聾的致病過程［28］。隨著人們對(duì)COCH基因以及其編碼的Cochlin蛋白功能的深入研究，COCH基因與梅尼埃病等感音神經(jīng)性聾疾病的相互關(guān)系將得到進(jìn)一步闡明。

1998年Robertson［29］報(bào)道了三個(gè)來自美國(guó)的DFNA9家系COCH基因突變病例，第一個(gè)家系是位于第4外顯子253核苷酸發(fā)生了T－G轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致編碼氨基酸的Val－Gly替換；第二個(gè)家系是位于第5外顯子319核苷酸發(fā)生了G－A轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致編碼氨基酸的Gly－Glu替換；第三個(gè)家系是位于第五外顯子405核苷酸發(fā)生了T－C轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致編碼氨基酸的Trp－Arg替換。1999年De Kok等［30］報(bào)道了四個(gè)荷蘭家系COCH基因突變，四個(gè)家系的COCH基因突變均為第4外顯子第208核苷酸C－T轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致編碼氨基酸的Pro－Ser替換。1999年Fransen等［31］報(bào)道了一個(gè)比利時(shí)大家系和兩個(gè)荷蘭小家系COCH基因突變，突變發(fā)生于第4外顯子第151核苷酸c－T轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致編碼氨基酸的Pro－Ser替換。2001年 Kamarinos等［32］發(fā)現(xiàn)一個(gè)澳大利亞家系的COCH基因突變：第4外顯子第253核苷酸T－A顛換，導(dǎo)致編碼氨基酸的Iso－Asp替換。2001年Fransen等［33］對(duì)比利時(shí)和荷蘭南部多個(gè)患有DFNA9癥狀的家系和散發(fā)病例進(jìn)行了COCH基因突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了部分家系和散發(fā)患者第4外顯子第151核苷酸C－T轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致編碼氨基酸的Pro－Ser替換。2003年Usami等［34］對(duì)日本一患有耳蝸、前庭功能障礙，且家族史陽性的患者進(jìn)行COCH基因分析，發(fā)現(xiàn)第5外顯子第355核苷酸A－G轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致編碼氨基酸的Ala－Thr替換。2004年Nagy等［35］對(duì)來自葡萄牙的14個(gè)不同的家系的17名DFNA9患者進(jìn)行COCH基因分析，發(fā)現(xiàn)COCH基因上編碼區(qū)突變，突變致Vail04缺失。2005年Street等［36］對(duì)一美國(guó)DFNA9家系進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)該家系中COCH基因第12外顯子的c.1625G－T突變，認(rèn)為此突變與該家系聽力障礙相關(guān)聯(lián)，該突變導(dǎo)致Cochlin蛋白C端保守的半胱氨酸殘基P.C542F置換。2013年中國(guó)學(xué)者運(yùn)用目標(biāo)區(qū)域捕獲的新一代測(cè)序技術(shù)在一個(gè)遲發(fā)性聽力損失家系中，發(fā)現(xiàn)了COCH基因的一個(gè)新的突變位點(diǎn)p.G87V，其突變的表型非常類似于p.G87W突變，進(jìn)一步說明G87的殘基對(duì)COCH基因功能來說是至關(guān)重要的［37］。COCH基因突變可導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列耳蝸、前庭功能障礙癥狀，診斷為第9個(gè)常染色體顯性遺傳性非綜合征型耳聾疾?。╰he 9th of non－syndromic autosomal dominant sensorineural deafness，DFNA9），DFNA9是目前發(fā)現(xiàn)的唯一伴有前庭癥狀的常染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾疾?。?8］。DFNA9的臨床表型多為家族性發(fā)病，聽力障礙的外顯率幾乎為100%，而前庭功能障礙并不是所有患者均出現(xiàn)；DFNA9患者耳聾發(fā)病年齡較廣，可發(fā)生于20～56歲。開始常為高頻聽力下降，隨著年齡的增長(zhǎng)，逐漸波及各個(gè)頻率，聽力可嚴(yán)重受損，患者需配戴助聽器，甚至行人工耳蝸植入術(shù)。前庭癥狀一般與聽力損失同時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)為：眩暈，黑暗中平衡不穩(wěn)，向一側(cè)倒斜，醉酒感，前庭功能檢查示前庭功能減退并逐漸喪失。值得注意的是約有25%COCH基因突變患者可出現(xiàn)典型梅尼埃病的臨床表現(xiàn)［39，40］，因此，F(xiàn)ransen 等［40，41］作者認(rèn)為COCH基因可能是梅尼埃病的致病基因之一，對(duì)于遺傳性梅尼埃病患者甚至散發(fā)的梅尼埃病患者應(yīng)考慮是否有COCH基因突變的可能。然而也有作者持不同意見，2001年Verstreken等對(duì)Fransen報(bào)道的比利時(shí)DFNA9家系60例COCH基因突變患者的臨床表現(xiàn)、聽力學(xué)和前庭功能檢查進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)COCH基因突變患者在35～55歲這一年齡段可出現(xiàn)梅尼埃病癥狀，但作者認(rèn)為COCH基因突變不是梅尼埃病的致病原因，臨床醫(yī)師應(yīng)注意梅尼埃病與DFNA9的鑒別診斷［42］。2002年Morrison等為了探討COCH基因突變與梅尼埃病的相關(guān)性，對(duì)26個(gè)有梅尼埃病遺傳病史的家系中52個(gè)個(gè)體（每個(gè)家系中選1位發(fā)病個(gè)體，1位未發(fā)病個(gè)體）COCH基因12個(gè)外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增，單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析和基因測(cè)序分析，未發(fā)現(xiàn)COCH基因突變，作者認(rèn)為COCH基因不是梅尼埃病的致病基因。2003年Usami對(duì)20例散發(fā)的梅尼埃病患者進(jìn)行了COCH基因12個(gè)外顯子序列分析，未發(fā)現(xiàn)COCH基因突變，作者認(rèn)為COCH基因突變可能不是梅尼埃病，尤其不是散發(fā)梅尼埃病的主要致病原因［5，43］。

2.6 候選基因：RERGL和PIK3C2G 連鎖分析已經(jīng)被用于MD的研究，它依賴于基因組標(biāo)志物的鑒定從而確定致病基因。這個(gè)方法被用于瑞典一個(gè)MD大家系的研究，確定了相關(guān)區(qū)域位于常染色體12p12.3［44］。盡管這些研究者其后很快定義了1.48 Mb的區(qū)域并且確定了兩個(gè)候選基因（RERGL and PIK3C2G），但MD的具體致病基因仍未明確［45］。

梅尼埃病至今仍是一個(gè)每年全球有成百上千人受到困擾的疾病。任何種族和人種的人都可能患上這種慢性疾病。事實(shí)上，目前梅尼埃病還沒有真正的病因?qū)W治療方法，梅尼埃病還有著千千萬萬的奧秘等待著我們?nèi)ラ_啟。

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