常染色體顯性遺傳性綜合征型聾基因研究進(jìn)展*

黃愛萍 綜述 朱慶文 袁永一 審校

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國現(xiàn)有聽力言語殘疾人口2 780萬，占?xì)埣踩丝倲?shù)的33%，聽力言語殘疾者中7歲以下的聾啞患兒高達(dá)80萬，并以每年新增3萬的速度在增長，60歲以上老年人患聽力殘疾的比例更是高達(dá)11%[1]。耳聾的病因復(fù)雜，主要分為遺傳因素、環(huán)境因素以及一些其他不明原因，據(jù)估計(jì)，遺傳因素占耳聾病因的50%以上。根據(jù)患者是否伴隨其他癥狀或體征，遺傳性聾可分為綜合征型聾和非綜合征型聾，其中，70%為非綜合征型聾 (non-syndromic hearing loss,NSHL)，30%為綜合征型聾(syndromic hearing loss，SHL)[2]。雖然SHL發(fā)病率低于NSHL，但由于SHL患者絕大部分表現(xiàn)為語前聾，除了聽力損失外還伴有其他器官系統(tǒng)的疾病，且發(fā)病年齡早，表型變化多樣，與NSHL相比其遺傳背景更為復(fù)雜，治療也更為棘手。本文就常見的常染色體顯性遺傳性綜合征型聾的研究進(jìn)展以及臨床發(fā)展情況進(jìn)行綜述。

常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)為：①致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會均等；②患者的同胞或后代中有1/2的發(fā)病可能；③在患者的家族中，可以連續(xù)幾代出現(xiàn)該病患者，但有時(shí)由于不同因素的影響，致病基因的作用不一定表現(xiàn)，即外顯不全，一些患者可以成為表型正常的致病基因攜帶者，一些家族可表現(xiàn)為隔代遺傳;④無病的子女與正常人結(jié)婚，其后代一般不再發(fā)病[3]。

1 Waardenberg綜合征(WS)

WS又稱聽力-色素綜合征或耳聾-白發(fā)-眼病綜合征，是一種較常見的常染色體顯性遺傳性綜合征型耳聾，1951年由荷蘭眼科醫(yī)生Waardenberg首次報(bào)道[4],推測其發(fā)病率約為1/40 000，占先天性聾的2%～5%，聾啞人群中發(fā)病率為0.9%～2.8%[5]。主要臨床表現(xiàn)為：內(nèi)眥外移，皮膚、毛發(fā)及眼睛的色素異常，不同程度的單側(cè)或雙側(cè)感音神經(jīng)性聾，高而寬的鼻根部等。WS的臨床表現(xiàn)變異很大，主要分為四型，其中，Ⅰ型包括了上述常規(guī)的癥狀，相關(guān)變異基因是配對盒3(PAX3)，染色體定位2q35-37，參與胚胎神經(jīng)嵴的發(fā)育；Ⅱ型臨床表現(xiàn)為耳聾和虹膜異色，沒有內(nèi)眥移位,眼距正常，相關(guān)基因是小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)，定位在3號染色體的短臂；Ⅲ型又稱為Klein,其臨床表現(xiàn)為在Ⅰ型的基礎(chǔ)上又合并了上肢畸形，上肢畸形包括上肢肌肉和關(guān)節(jié)的發(fā)育不全或攣縮，腕骨融合和并指等，相關(guān)基因PAX3定位在2號染色體的長臂3區(qū)5亞帶；Ⅳ型又稱為Shah WS，臨床表現(xiàn)為在Ⅱ型的基礎(chǔ)上再加上Hirschsprung病(即先天性的腸神經(jīng)分布異常所導(dǎo)致的結(jié)腸梗阻和慢性的便秘),相關(guān)基因較多，分別是定位于13號染色體的2區(qū)2帶的內(nèi)皮素受體B(ENDRB)、20號染色體長臂的內(nèi)皮素3(END3)以及22號染色體長臂的性別決定區(qū)域相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子10(SOX10)[6，7]。與Ⅰ型和Ⅲ型相關(guān)的PAX3基因編碼一種在早期胚胎表達(dá)的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，90%的Ⅰ型WS與PAX3基因突變有關(guān)，臨床上對PAX3基因突變的檢測可有助于診斷不典型的WSⅠ和WSⅢ；另外15%的Ⅱ型WS中可有SOX10基因突變[8]； PAX3、SOX10可同步激活MITF基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞的發(fā)育，WS綜合征的聽力損害源于黑色素細(xì)胞進(jìn)入血管紋中層受阻而致，黑色素細(xì)胞的缺失程度與個(gè)體間及耳間聽力損害的程度有密切關(guān)系。至今，歐美人群已發(fā)現(xiàn)100余種WS相關(guān)基因的突變位點(diǎn)，我國也有不少相關(guān)病例報(bào)道，2010年楊淑芝等[9]對我國18個(gè)省份(自治區(qū))及2個(gè)直轄市的2 466名耳聾患者進(jìn)行抽樣調(diào)查，發(fā)現(xiàn)WS病例17例，約占0.69%，其中，Ⅰ型9例，Ⅱ型8例，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ型和Ⅳ型病例。

2 鰓-耳-腎綜合征(BOR)

鰓-耳-腎綜合征(Branchio-Oto-Renal, BOR)于1975年Melnick首次報(bào)道，其發(fā)病率約為1/40 000，在重度聾兒中占2%[10]。臨床表現(xiàn)：①鰓裂瘺管和囊腫；②外耳、中耳和內(nèi)耳的發(fā)育畸形，包括：耳前凹陷、瘺管、副耳、杯狀耳、耳輪發(fā)育不全、外耳道狹窄或閉鎖、聽骨鏈關(guān)節(jié)錯(cuò)位、前庭水管擴(kuò)大、耳蝸畸形等；③腎臟中重度發(fā)育不全，例如：先天性單或雙側(cè)腎發(fā)育不全、發(fā)育畸形、雙腎盂缺失、多囊腎等[11]；患者的聽力損失從輕度到重度不等，可為傳導(dǎo)性、感音神經(jīng)性以及混合性。1997年，Abdelhak等[12]在研究BOR綜合征時(shí)相繼克隆出人EYA1～EYA3(eye absent homolog)基因；EYA1基因編碼的蛋白對鰓弓、耳、腎的正常發(fā)育起重要作用，目前發(fā)現(xiàn)的EYA1基因突變達(dá)130多種[10]。研究顯示還存在其他BOR的致病基因，其定位在1q31.3-q321[13]或14q21.3-q24.3即SIX1基因[14]。目前，國外對該病的臨床和基因?qū)W研究已較深入，但國內(nèi)僅有少數(shù)病例報(bào)道。

3 Van der Hoeve綜合征

Van der Hoeve綜合征又稱脆骨-藍(lán)鞏膜-耳聾綜合征，屬于成骨不全綜合征(osteogenesis imperfecta, OI)，OI是一種遺傳性全身結(jié)締組織疾病。大多數(shù)為常染色體顯性遺傳模式(90%)，少數(shù)病例表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳(10%)，且致病基因較多[15]。群體的發(fā)病率約為1/15 000，在中國人群中發(fā)病率約為0.04%[16]。臨床主要表現(xiàn)為：反復(fù)發(fā)作的骨折，雙側(cè)進(jìn)行性傳導(dǎo)性或混合性聾，藍(lán)色鞏膜；顳骨CT示有骨迷路的脫鈣現(xiàn)象。既往研究[17]表明，編碼Ⅰ型膠原前α1鏈和α2鏈的COL1A1和COL1A2基因突變是本病的主要病因，α1鏈和α2鏈共同形成緊密的螺旋結(jié)構(gòu)，由重復(fù)的Gly-X-Y序列組成；Gly-X-Y單位是Ⅰ型膠原蛋白空間構(gòu)象的基礎(chǔ)，不同位置的甘氨酸被替換，可以導(dǎo)致不同程度的臨床表型；90%以上的OI患者可檢測出COL1A1和COL1A2基因的突變。目前關(guān)于Vander Hoeve綜合征基因突變的檢測已應(yīng)用于臨床和產(chǎn)前診斷。

4 Stickler(STL)綜合征

Stickler(STL)綜合征是一種較常見的遺傳性進(jìn)行性多系統(tǒng)的結(jié)締組織病變，可影響眼、骨關(guān)節(jié)、耳和頜面部等一系列組織器官，1965年由Stickler等首先報(bào)道。其典型的臨床表現(xiàn)為：①患者大多有先天性非進(jìn)行性高度近視，玻璃體變性，不同類型的視網(wǎng)膜變性，先天性或早期發(fā)病的青光眼及白內(nèi)障等； ②進(jìn)行性感音神經(jīng)聾或傳導(dǎo)性聾；③顏面部中部發(fā)育不全和腭裂；④四肢及關(guān)節(jié)系統(tǒng)異常，其中聽力受損者約占63%，其中2/3表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聾[18～20]。該病臨床表現(xiàn)變異很大，其中以眼部病變最為突出，也是兒童孔源性視網(wǎng)膜脫離最常見的遺傳誘因[21]。研究已證實(shí)，Stickler綜合征臨床表型與基因型有相關(guān)性，目前，將Stickler綜合征分為五型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型為常染色體顯性遺傳，Ⅳ、Ⅴ為常染色體隱性遺傳[22]；其中STL Ⅰ型是由于Ⅱ型膠原蛋白的編碼基因(COL2A1)發(fā)生突變所致，染色體定位12q13；STL Ⅱ型常見突變基因?yàn)榫幋aXI型膠原的COL11A1，定位于染色體1p21；STL Ⅲ型突變基因?yàn)镃OL11A2，定位于染色體6p21，為編碼XI型膠原蛋白的另一條多肽鏈的基因[23，24]。大多數(shù)的Stickler綜合征病例為STL Ⅰ型，COL11A2基因突變僅見于無眼部癥狀的STL Ⅲ型，提示COL11A2基因在眼睛里不表達(dá)[24]。另外，COL112A的突變也是非綜合征型聾DFNA13的致病基因，有少數(shù)病例未發(fā)現(xiàn)這三個(gè)基因的突變，提示可能還有其他的致病因素與該疾病有關(guān)。目前，對STL綜合征相關(guān)致病基因的突變檢測已應(yīng)用于臨床分子診斷，我國對STL綜合征的相關(guān)報(bào)道多見于眼科專業(yè)，治療也多針對于眼部癥狀，耳鼻咽喉專業(yè)對其報(bào)道甚少。

5 Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤(NF2)

Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤(neurofibromatosis Ⅱ,NF2)是神經(jīng)系統(tǒng)常見的單基因疾病之一，因96%的患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳性雙側(cè)前庭神經(jīng)(Ⅷ)雪旺細(xì)胞瘤，故又稱雙側(cè)聽神經(jīng)瘤，發(fā)病率約為1：210 000[25]。臨床癥狀早期以耳部癥狀為主，可表現(xiàn)為耳鳴、聽力下降及平衡功能障礙，可合并其他顱神經(jīng)或周圍神經(jīng)的雪旺氏細(xì)胞瘤、腦膜瘤及青少年期發(fā)病的后囊或皮質(zhì)性白內(nèi)障，少數(shù)病例有視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤或眼球運(yùn)動(dòng)受限。耳聾常發(fā)生于18～24歲左右，伴隨著前庭雪旺氏細(xì)胞瘤的生長，可表現(xiàn)為單側(cè)漸進(jìn)性聾，也可以是雙側(cè)突發(fā)性聾，耳蝸的逆向損害?？赏ㄟ^聽力學(xué)檢測來診斷，純音測聽常表現(xiàn)為高頻聽力受損，言語分辨率差，發(fā)病早期可出現(xiàn)ABR波Ⅲ、Ⅴ的潛伏期延長，嚴(yán)重時(shí)各波可消失，但確診該病則需要顱腦核磁共振檢查。NF2基因位于染色體22q12.2，其表達(dá)蛋白被命名為髓鞘素(merlin)或雪旺細(xì)胞素(schwannomin)[25，26]；有研究[27]表明merlin蛋白在人雪旺細(xì)胞中可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，并可減慢腫瘤細(xì)胞的增殖，增加G0/G1期細(xì)胞的比例，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。對無癥狀的高危家庭成員進(jìn)行NF2基因突變檢測，將有助于NF2的早期診斷和治療。目前，NF2的產(chǎn)前檢測也已用于臨床，另外因該病早期主要表現(xiàn)為耳部癥狀，患者絕大多數(shù)首先就診于耳鼻喉科，故耳鼻喉科醫(yī)生應(yīng)高度警惕，避免延誤病情及治療。

6 Treacher-Collins綜合征(TCS)

TCS為常染色體顯性遺傳疾病，1949年Franeschetti將其命名為下頜骨面骨發(fā)育不全(mandibulofacial dysostosis, MFD)，發(fā)病率相對較低，約為1/50 000。該病40%有家族史，60%為散發(fā)的新生突變，主要臨床表現(xiàn)為顱面骨發(fā)育不全，包括顴骨和下頜骨發(fā)育不良，雙側(cè)眼裂較短，眼瞼外三分之一缺損，耳廓畸形及無外耳道或聽小骨缺損而致的傳導(dǎo)性聾，腭裂，部分患者伴有先天性心臟病，少數(shù)患者有智力減退[28]。其相關(guān)基因TCOF1定位于染色體5q31.3-q32，其編碼的核仁蛋白Treacle考慮與核-漿轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，已發(fā)現(xiàn)的該基因突變有一百多種[29，30]。另外，有學(xué)者[31]對TCOF1基因篩查陰性的TCS患者進(jìn)行了其他基因的檢測，亦發(fā)現(xiàn)了其他相關(guān)基因的突變，例如：POLR1D, POLR1C等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)TCS患者因小下頜等畸形，部分患者表現(xiàn)為阻塞性睡眠呼吸障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[32]。目前，對于TCS綜合征的主要治療以手術(shù)矯正畸形為主，相關(guān)基因的突變檢測還未應(yīng)用于臨床。

7 遺傳性腎炎—神經(jīng)性聾綜合征(Alport綜合征)

Alport綜合征(aiport syndrome，AS)是以進(jìn)行性血尿、腎功能不全為主，伴有耳聾和/或眼部病變的遺傳性疾病，其遺傳方式多表現(xiàn)為X連鎖顯性遺傳(85%)，只有很少一部分表現(xiàn)為常染色體顯性和隱性遺傳(15%)。Jefferson和vander Loop分別于1997年及2000年報(bào)道了常染色體顯性遺傳AS的一個(gè)致病突變，為COL4A3基因第21外顯子中G493S的突變[33]；2001年，Heidet等[34]報(bào)道了該基因的另一個(gè)突變G1167R而導(dǎo)致常染色體顯性AS。Alport綜合征耳部損害的發(fā)生與Ⅳ型膠原α鏈的編碼基因異常有關(guān)，該基因定位于2q36.3，其突變時(shí)導(dǎo)致耳蝸螺旋韌帶、螺旋嵴、基底膜等處的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受損，從而引起聽力下降。其聽力障礙主要為病變早期輕度下降，患者不易察覺，兒童時(shí)期聽力呈進(jìn)行性下降，但中年以后聽力損害基本穩(wěn)定；即使聽力損害較嚴(yán)重的患者也有殘余聽力；聽力曲線圖形式多樣，早期以高頻聽力受損為主，還可有低頻下降型和谷型聽力下降[35]。

8 耳聾—甲發(fā)育不全綜合征(DDOD)

DDOD(dominant deafness-onychodystrophy syndrome)為外胚層發(fā)育不良所導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳耳聾-甲發(fā)育不全綜合征，其最早由以色列學(xué)者Feinmesser等報(bào)道，到目前為止，全球共有6篇相關(guān)病例報(bào)道，分別為以色列、英國、美國、加拿大、日本以及澳大利亞。目前該病病因暫不明，主要表現(xiàn)為先天性重度感音神經(jīng)性聾、甲發(fā)育不全或缺失、指骨融合或增多、牙齒畸形或缺失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知和勞動(dòng)能力[36，37]。最近有報(bào)道表明，DDOD的發(fā)生與ATP6V1B2基因突變有關(guān)[38]。

另外，與GJB2基因突變有關(guān)的殘毀性掌跖角化病(Vohwinkel綜合征)[39]和角膜炎、魚鱗病及耳聾綜合征(Keratitis, ichthyosis and deafness syndrome, KID)[40]及與MYH9基因突變有關(guān)的Epstein綜合征等在國內(nèi)外也有不少報(bào)道[41]。

SHL種類繁多而且復(fù)雜，迄今為止報(bào)道合并聽力下降的綜合征有數(shù)百種，有些綜合征僅見個(gè)別病例報(bào)道。分子生物學(xué)及遺傳學(xué)的迅猛發(fā)展，加快了人們從分子水平上揭示遺傳性疾病致病機(jī)理的腳步。但遺憾的是，目前仍然有許多SHL的致病原因不明，還有許多問題亟待解決，即使有的SHL病因明確，但由于缺少有效的治療手段或治療費(fèi)用昂貴，使許多疾病的診治仍望塵莫及。因此，預(yù)防遺傳疾病新生兒的出生和對遺傳性致病基因攜帶者進(jìn)行篩查就成了目前在人群中阻斷遺傳性疾病的主要手段。通過對SHL基因的篩查和診斷，可以為陽性家系提供早期診斷、干預(yù)和預(yù)防。另外，由于SHL臨床表現(xiàn)形式多樣化，患者首診的科室也不盡相同，故需要多學(xué)科學(xué)者的齊心協(xié)作。

9 參考文獻(xiàn)

1 第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查辦公室.第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查主要數(shù)據(jù)手冊[M].北京:華夏出版社，2007.1～8.

2 Schrijver I. Hereditary non-syndromic sensorineural hearing loss:transforming silence to sound[J]. The Journal of Molecular Diagnostics,2004,6:275.

3 蔣雪，梁旗.常染色體顯性遺傳病特殊類型遺傳分析[J].生物學(xué)教學(xué)，2006，31：74.

4 Kumar S, Rao K. Waardenburg syndrome: A rare genetic disorder, a report of two cases[J]. Indian J Hum Genet,2012,18:254.

5 Read AP, Newton VE. Waardenburg syndrome[J]. J Med Genet,1997,34:656.

6 Tassabehji M,Newton VE,Read AP.Waardenburg syndrome type 2 caused by mutations in the human microphthalmia (MITF) gene[J]. Nature Genet,1994,8:251.

7 Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, et al.SOX10 mutations in patients with Waaedenburg-Hirschsprung disease[J]. Nature Genetics, 1998,18:171.

8 Elmaleh-Berge's M, Baumann C, Noel-petroff N, et al. Spectrum of temporal bone abnormalities in patients with Waardenburg syndrome and SOX10 mutations[J]. Am J Neuroradiology, 2013,34:1 257.

9 楊淑芝，孫勍，劉新.全國20個(gè)省份/直轄市部分聾啞學(xué)校Waardenburg綜合征流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果[J].中華耳科學(xué)雜志,2010,8:26.

10 Gigante M, d’Altilia M, Montemurno E, et al. Branchio-Oto-Renal Syndrome(BOR) associated with focal glomerulosclerosis in a patient with a novel EYA1 splice site mutation[J]. BMC Nephrol, 2013,18:60.

11 Chen A，F(xiàn)rancis M，Ni L，et al. Phenotypic manifestations of branchio-oto-renal syndrome[J]. Am J Med Genet，1995，58：365.

12 Abdelhak S，Kalatzis V，Heilig R, et al.A human homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal (BOR) syndrome and identifies a novel gene family[J]. Nat Genet, 1997,15:157.

13 Kumar S，Deffanbacher K，Marres HA, et al.Genome wide search and genetic localization of a second gene associated with autosomal dominant branchio-oto-renal syndrome: clinical and genetic implications[J].Am J Hum Genet,2000,66:1 715.

14 Ruf RG，Berkman J，Wolf MT, et al. A gene locus for branchio-otic syndrome maps to chromosome 14q21.3-q24.3[J].Am J Med Genet，2003,40:515.

15 Forlino A, Cabral WA, Barnes AM, et al. New perspectives on osteogenesis imperfecta[J]. Nat Rev Endocrinol, 2011, 7:540.

16 Langman CB. Improvement of bone in patients with osteogenesis imperfecta treated with pamidronate lessons from biochemistry[J]. Clinical Endocrinology&Metabolism,2003,88:984.

17 李征玥，程靜，盧宇,等.Van der Hoeve綜合征家系臨床表型特征及COL1A1基因突變分析[J].中華耳科學(xué)雜志, 2012,10:80.

18 Acke FR, Dhooge IJ, Malfait F, et al. Hearing impairment in Stickler syndrome: a systematic review[J]. Orphanet J Dis,2012,30:84.

19 Rose PS, Levy PG, Liberfarm RM, et al. Stickler syndrome:clinical characteristics and diagnostic criteria[J].Am J Med Genet(Part A),2005,138:199.

20 Snead MP, Yates JR. Clinical and molecular genetics of Stickler syndrome[J].J Med Genet ,1999,36:353.

21 Richards AJ, Scott JD, Snead MP. Molecular genetics of rhegmatogenous retinal detachment[J]. Eye, 2002, 16:388.

22 李鳳榮，周崎，李惠，等.Ι型Stickler綜合征家系臨床和基因突變研究[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2012，30：941.

23 Snead MP, Yates JR. Clinical and molecular genetics of Stickler syndrome[J]. J Med Genet, 1999,36:353.

24 Sirk-Osadsa DA, Murray MA, Scott JA, et al. Stickler syndrome without eye involvement is caused by mutations in COL11A2, the gene encoding the alpha2 (Xl) chain of typeXl collagen[J]. J Pediatr, 1998,132:368.

25 龔樹生,陳廣理,鐘剛，等.神經(jīng)纖維瘤病II型(附1例報(bào)告)[J].臨床耳鼻咽喉科雜志,2006，20：721.

26 Moffat DA, Irving RM. The molecular genetics of vestibular schwannoma[J]. J Laryngology Otol, 1995,109:381.

27 Schulze KMM, Hageman CO, Muller HW, et al. Transduction of wild - type Merlin into human schwannoma cells decreases schwannoma cell growth and induces apoptosis[J]. Hum Mol Genet, 2002,11:69.

28 Bauer M, Saldarriaga W, Wolfe SA, et al. Two extraordinarily severe cases of Treacher Collins syndrome[J]. Am J Med Genet(Part A),2012,3:445.

29 Dixon MJ, Read AP, Donnai D, et al, The gene for Treacher Collins syndrome maps to the long arm of chromosome 5[J].Am J Hum Genet, 1991, 49:17.

30 Dixon J，Trainor P，Dixon MJ. Treacher Collins Syndrome[J]. Orthod Craniofac Res，2007，10: 88.

31 Dauwerse JG, Dixon J, Seland S, et al. Mutations in genes encoding subunits of RNA polymerases Ⅰand Ⅲ cause Treacher Collins syndrome[J]. Nat Genet, 2011,43:20.

32 Akre H, Overland B, Asten P, et al. Obstructive sleep apnea in Treacher Collins syndrome[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2012,269：331.

33 Vander Loop F, Heidet L, Timmer ED, et al. Autosomal dominant Alport syndrome caused by a COL4A3 splice site mutation[J]. Kidney International, 2000,58:1 870.

34 Heidet L, Arrondel C, Forestier L, et al. Structure of the human type Ⅳcollagen gene COL4A3 and mutations in autosomal Alport Syndrome[J]. J Am Soc Nehru,2001,12:97.

35 王軼，曹克強(qiáng)，王直中，等.Alport綜合征的臨床及聽力學(xué)表現(xiàn)[J].聽力學(xué)及言語疾病雜志，2003,11:110.

36 Kondoh T, Tsuru A, Matsumoto T,et al. Autosomal dominant onychodystrophy and congenital sensorineural deafness[J]. J Hum Genet,1999, 44:60.

37 White SM, Fahey M.Report of a further family with dominant deafness-onychodystrophy (DDOD) syndrome[J].Am J Med Genet Part A,2011,155:2 512.

38 Yuan YY, Chang Q, Xin F,et al. Exome sequencing reveals mutation in ATP6V1B2 as the cause of dominant deafness-onychodystrophy (DDOD) syndrome[J]. Assoc Res Otolaryngol,2013,Abs:7.

39 王占想，陳楠，安亞麗，等.一殘毀性掌跖角化病家系GJB2基因突變研究[J].中華皮膚科雜志,2012,45:344.

40 張玲琳，唐黎，王宏偉，等.角膜炎、魚鱗病、耳聾綜合征一例及GJB2基因突變研究[J].中華皮膚科雜志，2012,45:597.

41 De Rocco D, Zieger B, Platokouki H, et al. MYH9-related disease: Five novel mutations expanding the spectrum of causative mutations and confirming genotype/phenotype correlations[J]. Eur J Med Genet, 2013, 56:7.