腫瘤標志物對老年人腫瘤篩查的臨床價值分析

張勰義，成 園，杜兆輝，汪海婭，方寧遠

表1 老年人組與年輕人組一般情況比較

注：*為t值

惡性腫瘤是影響公共健康的世界性問題。根據(jù)我國第3次死因回顧抽樣調(diào)查顯示，惡性腫瘤已成為第一位死因[1]。一項研究顯示，在因最主要的5種惡性腫瘤死亡人群中，60歲以上的老年人占79.5%。老年人罹患的腫瘤以無癥狀的潛伏癌較多，其發(fā)展相對緩慢，臨床表現(xiàn)不典型，故在早期極易被忽視[2]。

血清腫瘤標志物的檢測簡便、創(chuàng)傷小，能對無癥狀腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)提供十分有用的信息。目前所發(fā)現(xiàn)的具有臨床價值的血清腫瘤標志物已經(jīng)超過了100種，其不僅能早期篩查并檢出腫瘤，為治愈腫瘤提供有利時機；同時一些血清腫瘤標志物能夠起到監(jiān)測腫瘤復發(fā)、轉移的作用，在觀察療效和判斷預后方面有較大的臨床作用。血清腫瘤標志物主要包括胚胎抗原、糖類抗原、酶類、激素和蛋白。其中肝臟相關的血清腫瘤標志物甲胎蛋白(AFP)，消化系統(tǒng)相關的腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原(CA)199、CA724、CA50，肺癌相關的腫瘤標志物CA211以及前列腺相關的腫瘤標志物前列腺特異抗原(PSA)已應用于臨床。本研究搜集了128例于本院行健康體檢者的體檢結果，對其各項腫瘤標志物水平進行回顧性分析，旨在評估腫瘤標志物在老年人健康篩查中的價值，并研究其在老年人中的應用特點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用隨機數(shù)字表法選擇2010年10月—2012年10月在上海市交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院浦東分院進行健康體檢人群的體檢結果。排除標準：(1)體檢前有惡性腫瘤病史者；(2)體檢前有占位性病變病史，良惡性不明者；(3)體檢一般資料(包括年齡、性別、吸煙飲酒情況、惡性腫瘤家族史)不完整者；(4)短期內(nèi)多次體檢取最早一次的體檢結果者；(5)腫瘤標志物異常要求復查僅納入首次檢查結果者；(6)腫瘤標志物資料不完整者。其中腫瘤標志物資料不完整包括以下幾種情況，滿足其中1項即排除：(1)腫瘤標志物AFP和CEA中任意1項缺失；(2)CA199、CA50、CA724中任意2項缺失；(3)男性患者PSA缺失。按照以上標準進行排除后共獲得128例體檢者體檢結果。

1.2 資料數(shù)據(jù)提取 對入選的128例體檢結果進行歸納整理，獲得體檢者的一般資料和血清腫瘤標志物AFP、CEA、CA199、CA50、CA724、CA211、PSA的數(shù)據(jù)并通過計算機錄入。

1.3 體檢檢測方法及質(zhì)量監(jiān)控 體檢者均空腹采集外周靜脈血，3 000 r/min離心10 min，離心半徑16 cm，分離血清放入2 ml EP-Pendorf管中待測，各項腫瘤標志物檢測方法嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 陽性標準 本研究參考濰坊社區(qū)衛(wèi)生服務中心各項腫瘤標志物參考值，采取以下標準界定各項腫瘤標志物的陽性結果：AFP>9 μg/L，CEA>5 μg/L，CA199>35.00 U/ml，CA50>25 U/ml，CA724>6.90 U/ml，CA211>3.3 μg/L，PSA>4 μg/L。根據(jù)病歷及隨訪資料，有2年以上的飲酒習慣為有飲酒史，吸煙2年以上(每日吸煙量不限)為有吸煙史，直系親屬中有罹患腫瘤者為腫瘤家族史陽性。

2 結果

2.1 一般情況比較 128例體檢者中老年人組(年齡≥60歲)61例，其中男42例、女19例，年齡60～94歲；年輕人組(年齡<60歲)67例，其中男53例、女14例，年齡25～59歲。兩組男性比例，腫瘤家族史、吸煙史及飲酒史發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表1)。

2.2 腫瘤標志物陽性率及腫瘤檢出率比較 兩組體檢者中7項腫瘤標志物均有陽性結果。老年人組CEA、CA211、PSA陽性率均高于年輕人組(P<0.05)。老年人組中共檢出11例惡性腫瘤，其中肺癌5例、肝癌3例、直腸癌2例、前列腺癌1例；年輕人組中共檢出4例惡性腫瘤，肝癌、肺癌、膽囊癌及縱隔腺癌各1例。老年人組腫瘤檢出率高于年輕人組(P<0.05，見表2)。老年人組中3例肺癌患者CA211陽性、1例直腸癌患者CEA陽性、1例前列腺癌患者PSA陽性，年輕人組中僅1例肝癌患者AFP陽性。

2.3 血清腫瘤標志物水平比較 老年人組AFP水平低于年輕人組，CEA、CA211、PSA水平高于年輕人組(P<0.05)；兩組CA199、CA50、CA724水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

2.4 老年人各年齡段腫瘤標志物水平比較 將老年人組分為低齡亞組(60～74歲，29例)和高齡亞組(≥75歲，32例)，比較兩亞組各項腫瘤標志物水平：低齡亞組CEA和CA724水平高于高齡亞組，PSA水平低于高齡亞組(P<0.5)；兩年齡亞組AFP、CA199、CA50、CA211水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表4)。

3 討論

腫瘤標志物是包括基因異常表達產(chǎn)物在內(nèi)的反映腫瘤存在的一些生物活性物質(zhì)，其特征性地存在于惡性腫瘤細胞，或由惡性腫瘤細胞產(chǎn)生，或是因宿主對腫瘤的刺激反應而產(chǎn)生的物質(zhì)。腫瘤標志物的檢測結果能反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并可監(jiān)測治療效果。腫瘤標志物存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，能夠用免疫學和生物學及化學的方法進行檢測[3-4]。

本研究對128例體檢者的血清腫瘤標志物檢測結果進行了回顧性分析，將體檢者分為老年人組和年輕人組，兩組共發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤15例，其中僅有6例患者的血清腫瘤標志物呈陽性。進一步研究發(fā)現(xiàn)，檢出的4例肝癌患者中僅1例AFP陽性，檢出的直腸癌患者中1例CEA陽性，檢出的5例肺癌患者中3例CA211陽性，檢出的1例前列腺癌患者PSA陽性，提示僅依靠腫瘤標志物對腫瘤進行篩查可能導致惡性腫瘤的漏診。

表2 老年人組與年輕人組腫瘤標志物陽性率及腫瘤檢出率比較〔n(%)〕

注：AFP=甲胎蛋白,CEA=癌胚抗原,CA=糖鏈抗原，PSA=前列腺特異抗原

表3 老年人組與年輕人組腫瘤標志物水平比較

表4 老年人組不同年齡段腫瘤標志物水平比較

美國肝臟病研究學會(American Association for the Study of Liver，AASLD)2005年的指南中推薦乙肝病毒感染和/或肝硬化合并有罹患肝細胞癌(HCC)高危因素的患者應當每半年接受隨訪，除非無法使用超聲，否則不應利用AFP進行隨訪[5]。目前，一些新型血清腫瘤標志物診斷HCC的可行性研究已有所開展，這些新型的血清腫瘤標志物包括可與植物性凝集素晶體反應的AFP-L3、去飽和-γ-羧基-凝血酶原(Des-γ-carboxy-prothrombin，DCP)、高爾基蛋白-73(GP73)等。一篇納入8項研究的Meta分析結果顯示，GP73作為一項獨立診斷工具應用于HCC患者，其診斷的準確性與AFP具有可比性，甚至在診斷早期HCC的準確性也與AFP相當；遺憾的是研究并沒有涉及GP73聯(lián)合AFP診斷HCC的相關問題[6]。同樣的，對于其他單項血清腫瘤標志物，如CEA診斷消化道腫瘤[7]、CA199診斷胰腺癌[8]、CA211診斷肺癌[9]等，其敏感度和特異度仍較低，故均不推薦單獨應用于惡性腫瘤的診斷；血清腫瘤標志物檢測聯(lián)合影像學及內(nèi)鏡檢查可提高篩查和診斷的準確性。

雖然血清腫瘤標志物目前只能作為輔助診斷工具，但本研究結果顯示，老年人組與年輕人組中7項腫瘤標志物均有陽性結果，且老年人組腫瘤標志物CEA、CA211、PSA陽性率均明顯高于年輕人組。提示在老年人中發(fā)現(xiàn)以上腫瘤標志物陽性較年輕人更有診斷價值，臨床醫(yī)生應重視其陽性值的臨床意義，以指導進一步的診治方案。對老年人進行獨立年齡分層分析的結果顯示，CEA、CA724和PSA在不同年齡段老年人中的水平是有差異的。以上結果提示本研究中的7項腫瘤標志物均可用于腫瘤篩查，但在老年人和年輕人中的適用程度可能存在偏差，特別是CEA、CA724、CA211和PSA水平可能因年齡的不同而有差異。有研究表明，前列腺增生患者年齡特異性PSA水平在各年齡段分別為：40～49歲為0～1.5 μg/L，50～59歲為0～3.0 μg/L，60～69歲為0～4.5 μg/L，70～79歲為0～5.5 μg/L，80歲以上為0～8.0 μg/L[10]。以上數(shù)據(jù)表明PSA水平可能受年齡和前列腺體積的影響，提示應設置針對不同年齡組的腫瘤標志物參考值，以降低假陽性率和假陰性率。

為提高腫瘤標志物診斷惡性腫瘤的準確性，應聯(lián)合多項腫瘤標志物進行診斷。聯(lián)合檢測CEA、CA199、CA242對胰腺癌的診斷價值已經(jīng)得到肯定[8]，聯(lián)合檢測并應用鑒別診斷函數(shù)技術得到的準確率可以提高到88.37%[11]。相關研究顯示，聯(lián)合檢測鱗狀細胞癌抗體(SCC)、CEA、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)對可疑肺部腫瘤患者進行術前診斷的準確性更高[12-14]。而針對老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1的聯(lián)合檢測可以提高肺癌的診斷陽性率[15]。

綜上所述，目前單獨利用腫瘤標志物進行惡性腫瘤的篩查和診斷的敏感度和特異度欠佳。嘗試通過以下方式提高惡性腫瘤篩查和診斷的準確性是未來研究的方向：(1)應用影像學、內(nèi)鏡學聯(lián)合腫瘤標志物進行診斷；(2)綜合多項腫瘤標志物進行診斷；(3)通過進一步研究，對不同年齡人群設置不同的診斷界值；(4)發(fā)現(xiàn)新型特異度及靈敏度均較高的血清腫瘤標志物。

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