獸用抗生素應(yīng)用情況及發(fā)展前景

裴立忠 PEI Li-zhong；張鵬 ZHANG Peng

（寧夏泰益欣生物科技有限公司，銀川 750205）

（Ningxia Taiyixin Biotechnology Co.，Ltd.，Yinchuan 750205，China）

0 引言

Swan（1968）將獸用抗生素分為治療用抗生素和飼料用抗生素兩類。這一劃分主要是考慮人類的安全、藥物的殘留和交叉抗藥性。目前，世界上生產(chǎn)的抗生素已達200多種，作為飼料添加劑的有60多種。

1 獸用抗生素種類及代表品種

依其化學(xué)結(jié)構(gòu)，獸用抗生素可分為以下幾類：①多肽類，屬于此類抗生素的主要有桿菌肽鋅、黏桿菌素、維吉尼亞霉素、硫肽霉素、持久霉素、恩拉霉素和阿伏霉素等。中國獸藥典2010版收載桿菌肽鋅、硫黏菌素原料及其制劑。②四環(huán)素類為廣譜抗生素，中國獸藥典2010版收載鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素（強力霉素）、鹽酸金霉素、鹽酸土霉素、土霉素等原料及其制劑。③大環(huán)內(nèi)酯類，該類抗生素對革蘭氏陽性菌、一些革蘭氏陰性菌、耐青霉素的葡萄球菌、支原體都有抑制作用，主要包括泰樂菌素、北里霉素、紅霉素、螺旋霉素。中國獸藥典2010版收載吉他霉素、酒石酸吉他霉素、紅霉素、乳糖酸紅霉素、硫氰酸紅霉素、泰樂菌素、酒石酸泰樂菌素、磷酸泰樂菌素、替米考星等品種及其制劑。④含磷多糖類，此類抗生素對革蘭氏陽性菌的耐藥菌株特別有效，因其分子量大，不易被消化吸收、排泄快，在歐美廣泛使用。常用的有黃霉素和大碳霉素。⑤聚醚類抗生類抗菌譜廣，具有離子運輸?shù)淖饔?，它既是很好的促生長劑，又是有效的抗球蟲劑。在動物消化道內(nèi)幾乎不被吸收，無殘留。常用的有莫能菌素、鹽霉素、拉沙里霉素和馬杜霉素。中國獸藥典2010版收載鹽霉素及其制劑。⑥氨基苷類包括抗菌性強的新霉素、狀觀霉素、安普霉素、硫酸卡那霉素、硫酸慶大霉素等，驅(qū)線蟲的如越霉素A和潮霉素B等。中國獸藥典2010版收載硫酸卡那霉素、硫酸慶大霉素、硫酸安普霉素、硫酸鏈霉素、硫酸新霉素、鹽酸大觀霉素等原料及其制劑。⑦β-內(nèi)酰胺類抗生素，中國獸藥典2010版收載芐星青霉素、阿莫西林、青霉素鈉、青霉素鉀、苯唑西林鈉、氨芐西林、氯唑西林鈉、普魯卡因青霉素、頭孢噻呋鈉、頭孢噻呋等原料及其制劑。⑧化學(xué)合成類，此類抗生素由于副作用大，正逐漸被淘汰，大部分只允許做獸藥，而不用作飼料添加劑。此類抗生素有磺胺類，如甲氧芐啶、二甲氧芐啶，酰氨醇類，如甲砜霉素、氟苯尼考（氟甲砜霉素），以及其它如喹乙醇、呋喃唑酮、硝呋烯腙等。

2 獸用抗生素的應(yīng)用

抗生素獸用藥在控制和治療畜禽感染、多種傳染病中起到卓有成效的作用，極大地保障養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展。

伴隨抗生素獸藥臨床實踐，人們認識到正確診斷，作藥敏試驗，對癥給藥，注意用藥劑量、用藥時間、用藥途徑，休藥期控制用藥，在提高療效，降低耐藥性，防止不良反應(yīng),控制藥物殘留，從而發(fā)揮獸用抗生素治療作用，減少對人類健康傷害上意義非常大，比如給牛、羊等反芻動物口服抗菌素藥物如土霉素、四環(huán)素的方法很不科學(xué)，因為反芻動物胃里面有大量的有益微生物，如果直接胃服的話，抗生素可能會殺滅牛胃里面的微生物，從而引起消化不良。藥物使用劑量應(yīng)按體重給藥，不能盲目加大劑量，避免藥物在動物體內(nèi)的殘留和積累，防止造成動物中毒死亡。

畜禽等動物用藥方法上，一般在飼料中添加拌食，在長期應(yīng)用中，人類發(fā)現(xiàn)有些藥物還具有促生長作用，預(yù)防疾病作用，因而，有些獸用抗生素還可做成飼料添加劑，控制劑量，添加方便，廣泛用在養(yǎng)殖業(yè)中。近年來，在畜禽養(yǎng)殖業(yè)比較受歡迎的抗生素飼料添加劑有以下品種：

2.1 桿菌肽（Bacitracin） 1943年美國人約翰遜由枯草桿菌中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品形式包括桿菌肽鋅，亞甲基雙水楊酸桿菌肽，抗菌譜與青霉素相似，可與青霉素、金霉素、新霉素、鏈霉素、粘桿菌素等有協(xié)同抗菌作用。1960年美國開始上市使用，我國1990年批準應(yīng)用，是多肽類應(yīng)用最多的飼料添加劑。2003年后，浦城綠康生化等國內(nèi)公司開始生產(chǎn)。

2.2 粘桿菌素（Colistin） 又稱硫酸抗敵素，硫酸多粘菌素E，一般做成硫酸鹽應(yīng)用。1980年日本的小山康夫從多粘芽孢桿菌培養(yǎng)液中獲得，主要有A、B、C三個組分，對G-菌有強的抑制作用。粘桿菌素與桿菌肽鋅有較好的協(xié)同作用，以1：5配伍使用可彌補其易產(chǎn)生腎中毒的缺點，如萬能肥素。山東明治醫(yī)藥、浙江升華拜克、河北圣雪大成、天津新星等國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)原料及預(yù)混劑。

2.3 恩拉霉素（Enramycin） 又稱安來霉素、恩霉素。1967年日本武田藥品研究所開發(fā)，主要有A、B兩種成分，常用其鹽酸鹽。對G性菌有很強活性，良好改善飼料利用率，毒性低，不易產(chǎn)生交叉耐藥性。日本于1974年批準上市，我國于1993年批準進口日本武田藥品工業(yè)株式會社恩拉霉素預(yù)混劑 F-40 ENRAMYCIN F-40，2011年以后，浙江海正藥業(yè)、安徽豐原、內(nèi)蒙開盛、牡丹江佰佳信生物公司等國內(nèi)企業(yè)開始生產(chǎn)。

2.4 維吉尼霉素（Virginiamycin） 又名維吉尼亞霉素，美國史克藥廠開發(fā)?？咕V窄，僅對G菌有抑制作用，有研究稱，低劑量促生長，高劑量可治療和預(yù)防豬痢疾，生物降解快，毒性低，美國，日本和歐共體均批準用作畜禽飼料添加劑，2001年農(nóng)業(yè)部批準進口使用，其預(yù)混劑稱速大肥-500（Stafaco），目前，我國無生產(chǎn)廠家。

2.5 黃霉素（Flavomycin） 又稱黃磷酯素、斑伯霉素，1965年美國赫司特公司開發(fā)，對牛、豬、雞、兔均有促生長作用，與聚醚類并用還可改善雞肉品質(zhì)。1993年我國批準進口，其預(yù)混劑商品名為富樂旺。2004年農(nóng)業(yè)部公告第340號，浙江康裕生物制藥有限公司申報的4%和8%黃霉素預(yù)混劑為三類新獸藥，準予生產(chǎn)。

2.6 莫能菌素（Monensin） 1967年美國禮來公司開發(fā)，其鈉鹽商品名為瘤胃素（Rumensin），肉牛肥育期使用效果較好，主要用于抑制乙酸發(fā)酵，減少甲烷生成，提高瘤胃發(fā)酵中丙酸的比例，對馬屬動物有劇毒，對奶牛無效。1998年我國農(nóng)業(yè)部批準進口，美國禮來公司10%預(yù)混劑商品名為欲可肥-100。2004年后，國內(nèi)升華拜克、山東無棣瑞利康生物、金河生物等企業(yè)開始生產(chǎn)。本品不可與二甲硝咪唑、泰樂菌素、泰妙靈、竹桃霉素合用。

2.7 鹽霉素（Salinomycin） 1968年日本科研制藥株式會社開發(fā)，商品名優(yōu)素精（10%），許多國家批準作為仔豬、育肥豬的生長促進劑，1985年我國批準進口。1997年后，山東魯抗、山東齊魯、濮陽泓天威藥業(yè)等國內(nèi)企業(yè)開始生產(chǎn)。本品不可與泰樂菌素、竹桃霉素同時使用，否則會引起中毒，馬屬動物禁用。

2.8 拉沙里菌素（Lasalocid） 1951年瑞土羅氏公司開發(fā)，又名拉沙洛西鈉。1979年美國批準其鈉鹽作為抗球蟲劑，近年美國將其列為肉牛生長促進劑，商品名為Boratec。有研究稱，其促生長作用優(yōu)于瘤胃素，且對馬安全。1995年農(nóng)業(yè)部批準瑞士霍夫曼-羅氏有限公司拉沙洛西鈉預(yù)混劑15%（球安）進口，目前，我國還無生產(chǎn)廠家。

2.9 泰樂菌素（Tylosin）1955年美國禮來公司開發(fā)，商品名為泰農(nóng)（Tylan），產(chǎn)品形式主要有磷酸泰樂菌素鹽，酒石酸泰樂菌素鹽，是畜禽支原體病的首選藥物，同時，具有良好促生長作用。1994年后，西安亨通光華制藥有限公司首先生產(chǎn)。目前，主要由寧夏泰瑞制藥、山東魯抗舍里樂藥業(yè)、浙江海正藥業(yè)等國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)。

2.10 越霉素A（DestomycinA） 1965年日本明治制藥株式會社開發(fā)，商品名為得利肥素（Destonate），為抗生素抗蠕蟲藥，對豬，雞的多種線蟲有良好驅(qū)除效果，以及廣譜抗菌作用。日本、美國、歐共體國家批準作添加劑，我國有少量企業(yè)能夠生產(chǎn)。

2.11 潮霉素B（HygeonycinB） 又名濕霉素乙，商品名為效高素（Hygromix）。美國禮來公司首先生產(chǎn)，農(nóng)業(yè)部1998年批準進口，是一種較安全的動物專用抗生素、驅(qū)蟲藥。日本、澳大利亞批準作動物飼料添加劑使用。2010年，浙江海正藥業(yè)生產(chǎn)潮霉素B預(yù)混合飼料出口美國。

3 獸用抗生素藥使用存在的問題及發(fā)展前景

有調(diào)查表明90%抗生素被作為飼料添加劑使用。據(jù)了解，在飼料中添加抗生素是國際上較為普遍的做法，尤其是四環(huán)素類、土霉素、青霉素用量較多。由于養(yǎng)殖業(yè)從業(yè)人員素質(zhì)相對較低，國家相關(guān)監(jiān)控法規(guī)還未到位，在追求最大經(jīng)濟利益的念頭驅(qū)動下，許多人缺乏社會責(zé)任感和食品安全觀念，貿(mào)然在飼料中隨意添加或超量添加抗生素，甚至將人用抗生素添加進去使用。

據(jù)西方新聞媒體報道，許多新型抗生素產(chǎn)品（如頭孢克洛、新喹諾酮類的環(huán)沙星、司帕沙星等以及大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素等等）上市短短幾個月即已發(fā)現(xiàn)有耐藥菌株，其中很大原因與牲畜飼料中，大量使用抗生素作為添加劑有關(guān)。動物腸道中的耐藥細菌會通過糞便進入土壤再通過農(nóng)作物——食物鏈傳遞給人類，最終使人體內(nèi)也產(chǎn)生相同的耐藥菌株。

濫用抗生素飼料添加劑，導(dǎo)致的結(jié)果，表現(xiàn)在：一、病菌產(chǎn)生耐藥性，對動物常規(guī)用藥效果降低；二、畜禽產(chǎn)品藥物殘留問題嚴重，引起動物免疫機能下降，畜禽養(yǎng)殖減產(chǎn)；三、對于有些人畜共患的病菌，一旦在動物體產(chǎn)生了耐藥性，人再食用感染此菌而罹患疾病時，由于耐藥性，抗生素治療效果不良，危害人類的健康。四、歐盟、美國、日本等國家加大對抗生素類促生長劑檢查和限制，對抗生素進出口貿(mào)易影響也非常大。

因此，歐盟采用了“預(yù)防原則”（precaution principle），在1976年禁止在飼料中使用四環(huán)素和青霉素。在1997年和1999年禁止在飼料中添加桿菌肽鋅、泰樂菌素、螺旋霉素、維吉尼霉素、喹乙醇、卡巴氧。鑒于黃霉素、卑霉素、鹽霉素和莫能霉素是動物飼料專用的消化增強抗生素，在動物體內(nèi)殘留時間短，對消費者危害小，而被保留下來作飼料添加劑。

為了避免抗生素問題持續(xù)惡化，從2010年開始，美國食品藥物管理局（FDA）開始號召逐步禁止畜牧養(yǎng)殖業(yè)使用“具有重要醫(yī)學(xué)用途的抗生素”，并相繼發(fā)布了209號和213號行業(yè)指導(dǎo)文件。2013年12月11日，F(xiàn)DA發(fā)布了“最終版”行業(yè)指導(dǎo)性文件《獸醫(yī)飼料指令》，要求有執(zhí)照的獸醫(yī)監(jiān)督抗生素的使用，包括現(xiàn)場檢測，撰寫更加詳盡的報告；農(nóng)場主購買抗生素必須首先獲得獸醫(yī)的處方；敦促動物制藥公司自愿修改標(biāo)簽，新標(biāo)簽要刪除抗生素有關(guān)促進動物生長、提高飼養(yǎng)效率的說明，注明抗生素只能在獸醫(yī)的監(jiān)督下使用，只能用于治療。行業(yè)指導(dǎo)性文件計劃從2014年起，用3年時間禁止在牲畜飼料中使用預(yù)防性抗生素，從而最大限度地避免食用畜禽產(chǎn)品的消費者出現(xiàn)對抗生素的抗藥性問題。

FDA 2014年4月10日于其官方網(wǎng)站宣布受行業(yè)指南（GFI#213）影響的16種動物用抗生素藥號持有人（Sponsors）中的5家確認響應(yīng)FDA行業(yè)指南（GFI#213）的建議要求。受行業(yè)指南（GFI#213）影響的抗生素有：磺胺甲嘧啶、磺胺喹喔啉、氧四環(huán)素（土霉素）、紅霉素、濕霉素乙（潮霉素B）、新霉素、泰樂菌素、磺胺氯吡嗪、碳霉素、林可霉素、金霉素等。因此，這些抗生素僅限于用于治療（treatment），控制（control），預(yù)防（prevention）的治療性批準，禁止用于促生長作用，如“增重，提高飼料轉(zhuǎn)化率”方面的應(yīng)用。今后應(yīng)引入獸醫(yī)師的監(jiān)督和咨詢（Veterinary oversight and consultation）。

當(dāng)然，F(xiàn)DA行業(yè)指南（GFI#213）絕非禁用所涉抗生素，而是更加規(guī)范，明智審慎（judicious）使用抗生素，這將有利于保證動物健康，防止濫用，增強抗生素的使用效果和壽命，對抗生素的使用者和生產(chǎn)者均有益。

總之，對抗生素獸用藥的使用進行嚴格管理，已經(jīng)大勢所趨。農(nóng)業(yè)部令2013年（第2號）《獸用處方藥和非處方藥管理辦法》，農(nóng)業(yè)部公告2069號《鄉(xiāng)村獸醫(yī)基本用藥目錄》，獸用抗生素藥將按處方藥進行管理，從2014年3月1日起開始實施。

伴隨歐盟和美國等國家不斷出臺禁用促生長添加劑抗生素方面政策，獸用抗生素國際市場出現(xiàn)兩種轉(zhuǎn)變跡象：一是這些促生長類抗生素市場開始流向以巴西為主的拉美國家和越南、印尼、馬來西亞等亞洲國家；二是用于治療型獸用抗生素方面的需求將會增加。

未來獸用原料藥的研究開發(fā)仍以抗菌藥物和抗寄生蟲藥物為主導(dǎo)方向,發(fā)掘高效、殘留量少、獸用專屬性強的抗生素藥物，開發(fā)適用制劑。在藥物添加劑方面，無殘留、無交叉耐藥性的抗菌促生長劑、中草藥添加劑、活菌制劑和酶制劑是一大發(fā)展方向。從總體講，人類對抗生素類促生長劑的利弊有60多年的認識，進行一些遴選，保留一些抗生素類促生長劑，繼續(xù)生產(chǎn)使用的情況，還會持續(xù)相當(dāng)長的一個時期，畢竟現(xiàn)有研究開發(fā)的促生長劑還無法替代這些抗生素類促生長劑的一些良好性能，如轉(zhuǎn)化率高、經(jīng)濟性強等指標(biāo)，當(dāng)然，加強獸用抗生素生長促進劑監(jiān)督管理，剔除對環(huán)境有嚴重污染、人畜共用的產(chǎn)品，將是必然進行的過程。

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