亞低溫治療重型顱腦損傷復(fù)溫時(shí)機(jī)的Meta分析

宋向奇，陳 通，付愛軍，朱 軍，李建民，金玉蘭，王瑞剛，肖增兵

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是顱腦創(chuàng)傷后導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的臨床診斷，通常表現(xiàn)為一定程度認(rèn)知功能障礙的急性癥狀[1]。其中重型顱腦損傷(sever traumatic brain injury，sTBI)是指格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS評(píng)分)≤8分，傷后昏迷在6 h以上或在傷后24 h內(nèi)意識(shí)惡化再次昏迷6 h以上者(其中GCS評(píng)分3～5分者為特重型)，由于傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，重型顱腦損傷的病死率為36.8%～68.3%[2]。

根據(jù)美國(guó)疾控中心最新調(diào)查，每年平均約有170萬顱腦損傷患者，其死亡人數(shù)占所有創(chuàng)傷死亡人數(shù)的三分之一(30.5%)[3]。歐盟每年住院和死亡顱腦創(chuàng)傷患者總的發(fā)生率估計(jì)為235人/ 10萬人[4]。我國(guó)顱腦損傷的年發(fā)生率約為100～200人/10萬人，已接近發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)生率，其中18%～30%為重型顱腦損傷[5]。重型顱腦損傷不僅給患者個(gè)人及其家庭，還給社會(huì)造成了大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，美國(guó)2010年的直接和間接醫(yī)療費(fèi)用約為765億美元，其中重型顱腦損傷醫(yī)療費(fèi)用約占總費(fèi)用的90%[6-7]。

亞低溫治療顱腦損傷可能的作用機(jī)制包括：降低血-腦脊液屏障和血管壁的通透性，減輕腦水腫，減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒，減少自由基的產(chǎn)生，抑制免疫應(yīng)答和有害的炎性反應(yīng)，降低能量和氧的代謝率等多種作用。本研究的必要性：美國(guó)重型顱腦損傷治療指南推薦亞溫治療時(shí)間持續(xù)48 h以上有可能降低病死率，但指南中沒有指出亞低溫治療的最佳復(fù)溫時(shí)機(jī)[8]。2011年美國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，即美國(guó)國(guó)家急性腦損傷Ⅱ期研究(NABIS:H Ⅱ)對(duì)重型顱腦損傷患者持續(xù)48 h亞低溫治療后復(fù)溫，結(jié)果顯示亞低溫治療組和常溫治療組患者預(yù)后間無明顯差異，其文章在最后提出稍長(zhǎng)期的亞低溫治療可能是一個(gè)重要的治療策略[9]。本研究從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，分析不同時(shí)程的亞低溫治療對(duì)重型顱腦損傷患者預(yù)后和顱內(nèi)壓的影響，以尋求亞低溫治療的最佳復(fù)溫時(shí)機(jī)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：重型顱腦損傷患者(GCS評(píng)分≤8分)，年齡15～65歲；(2)研究類型：RCT，分為低溫組和常溫組，樣本量≥30例；(3)干預(yù)措施：亞低溫目標(biāo)溫度32～35 ℃，治療組亞低溫持續(xù)時(shí)間≥48 h；(4)預(yù)后隨訪：隨訪時(shí)間≥6個(gè)月；(5)對(duì)于同一作者及其合作者同一時(shí)期發(fā)表的類似文章只納入最近發(fā)表的一篇，中英文發(fā)表的類似文獻(xiàn)只納入最近的英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 納入的患者中有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等系統(tǒng)性疾病，合并有除了顱腦損傷外的致命性的其他臟器損傷，孕婦；局部亞低溫治療；非三甲醫(yī)院發(fā)表的中文文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局測(cè)量指標(biāo) 主要指標(biāo)：病死率、預(yù)后〔格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GOS評(píng)分)4～5分〕；次要指標(biāo)：顱內(nèi)壓(ICP)。

1.4 檢索策略 對(duì)Cochrane協(xié)作網(wǎng)、PubMed、EMBase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索2013-07-12之前發(fā)表的文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式為：(brain injury OR head injury)AND hypothermia AND(random*OR randomized controlled trial*)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式為：(顱腦損傷or腦創(chuàng)傷)and(低溫or亞低溫)and隨機(jī)。并人工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和會(huì)議摘要。

1.5 資料篩選與質(zhì)量評(píng)估 由2名經(jīng)過培訓(xùn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)員按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)檢索結(jié)果，閱讀文獻(xiàn)全文，依據(jù)Cochrane Reviewer Handbook 5.2 中RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)納入的研究進(jìn)行隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法(結(jié)果測(cè)量者)、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估。上述過程中對(duì)文獻(xiàn)有任何分歧時(shí)均經(jīng)2名評(píng)價(jià)員討論后解決。

1.6 數(shù)據(jù)提取與分析 提取數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件行Meta分析，對(duì)分類變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，對(duì)連續(xù)性數(shù)值變量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)和95%CI表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)研究結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1、I2<20%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)；當(dāng)研究結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥20%)時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果 初步檢索5 783篇文獻(xiàn)，通過剔重、閱讀篇名及摘要獲得關(guān)于亞低溫治療重型顱腦損傷的相關(guān)文獻(xiàn)45篇，閱讀全文后按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入8篇文獻(xiàn)(見圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況 8篇文獻(xiàn)[9-16]納入Meta分析，納入樣本量低溫組686例、常溫組680例，治療組患者均在傷后24 h內(nèi)達(dá)到核心溫度(見表1)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量 依據(jù)Cochrane Reviewer Handbook對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，有6篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)和分配隱藏，8篇文獻(xiàn)均資料完整，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高(見表2)。

2.4 Meta分析結(jié)果 根據(jù)亞低溫治療的持續(xù)時(shí)間分為4個(gè)亞組：亞低溫持續(xù)48 h、持續(xù)72 h、持續(xù)3～5 d、持續(xù)至顱內(nèi)壓恢復(fù)正常亞組。對(duì)亞組進(jìn)行病死率及預(yù)后分析，然后再進(jìn)行合并分析。

2.4.1 病死率 8篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=27%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示低溫組病死率低于常溫組〔RR=0.75，95%CI(0.60，0.93)，P=0.007，見圖2〕。

亞組分析顯示：亞低溫持續(xù)48 h亞組、持續(xù)72 h亞組與常溫組病死率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.07，95%CI(0.79，1.45)，P=0.67；RR=0.48，95%CI(0.19，1.24)，P=0.13〕；亞低溫持續(xù)3～5 d亞組、持續(xù)至顱內(nèi)壓正常亞組病死率均低于常溫組〔RR=0.68，95%CI(0.50，0.94)，P=0.02；RR=0.65，95%CI(0.49，0.86)，P=0.002，見圖2〕。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

圖2 亞低溫組與常溫組病死率的Meta分析

Figure2 Meta-analysis of the mortality between the hypothermia and normothermia groups

2.4.2 預(yù)后(GOS評(píng)分4～5分)的Meta分析 8篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.07，I2=47%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示亞低溫組的預(yù)后好于常溫組〔RR=1.32，95%CI(1.11，1.57)，P=0.002，見圖3〕。

亞組分析：亞低溫持續(xù)72 h亞組〔RR=1.76，95%CI(1.23，2.52)，P=0.002〕、持續(xù)3～5 d亞組〔RR=1.41，95%CI(1.09，1.82)，P=0.009〕、持續(xù)至顱內(nèi)壓正常亞組〔RR=1.41，95%CI(1.15，1.73)，P=0.0010〕預(yù)后均好于常溫組，亞低溫持續(xù)48 h亞組與常溫組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.99，95%CI(0.80，1.22)，P=0.92，見圖3〕。

圖3 亞低溫組與常溫組預(yù)后(GOS評(píng)分4～5分)的Meta分析

Figure3 Meta-analysis of the prognosis between the hypothermia and normothermia groups

2.4.3 亞低溫治療對(duì)顱內(nèi)壓影響的Meta分析 本研究忽略由于監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓方法不同所導(dǎo)致的異質(zhì)性，提取納入文獻(xiàn)中顱內(nèi)壓的檢測(cè)數(shù)據(jù)，按時(shí)間分為第1、3、7天3個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：3個(gè)亞組P值均<0.1，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，第1天〔MD=-3.29，95%CI(-5.43，-1.15)，P=0.0003〕、第3天〔MD=-4.46，95%CI(-6.09，-2.83)，P<0.00001〕、第7天〔MD=-8.58，95%CI(-9.78，-7.37)，P<0.00001〕亞組的顱內(nèi)壓均低于常溫組(見圖4)。

圖4 亞低溫組與常溫組對(duì)顱內(nèi)壓影響的Meta分析

Figure4 Meta-analysis of the effects of intracranial pressure between the hypothermia and normothermia groups

2.5 敏感性分析 對(duì)上述Meta分析均進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)；因Smrcka等[13]和晏怡等[16]的文章中未描述其隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法，但本研究未聯(lián)系到原作者，因此在行Meta分析敏感性分析時(shí)將其剔除，結(jié)果也未發(fā)生逆轉(zhuǎn)。以上均說明此次分析結(jié)果可靠。

3 討論

本研究顯示，亞低溫治療降低了顱腦損傷患者的病死率并且改善了預(yù)后(GOS評(píng)分4～5分)。但亞組分析顯示，在病死率方面亞低溫持續(xù)3～5 d組、持續(xù)至顱內(nèi)壓恢復(fù)正常亞組低于常溫組(RR值分別為0.68和0.65)，在預(yù)后(GOS評(píng)分4～5分)方面，亞低溫持續(xù)3～5 d組、持續(xù)至顱內(nèi)壓恢復(fù)正常亞組好于常溫組(RR值均為1.41)。由此可以推斷亞低溫的復(fù)溫時(shí)機(jī)有可能在傷后第5天前后。

亞低溫治療重型顱腦損傷的持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)成一致：美國(guó)重型顱腦損傷治療指南推薦亞低溫持續(xù)時(shí)間在48 h以上有可能降低病死率[8]。有研究認(rèn)為亞低溫持續(xù)時(shí)間和腦水腫時(shí)間窗應(yīng)該一致，腦水腫高峰期一般為傷后5～7 d，過早停止亞低溫治療無助于減輕腦水腫[17]；有研究表明亞低溫持續(xù)至顱內(nèi)壓降低至恢復(fù)正常后再持續(xù)24 h可改善預(yù)后[18]；也有研究認(rèn)為亞低溫應(yīng)該持續(xù)至顱內(nèi)壓恢復(fù)正常并達(dá)到穩(wěn)定后復(fù)溫[10]；另有日本學(xué)者持續(xù)48 h亞低溫治療顱內(nèi)壓低于25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的重型顱腦損傷患者并隨訪3個(gè)月，結(jié)果顯示亞低溫治療沒有明顯效果[19]。由以上研究結(jié)果提出疑問：假如亞低溫治療對(duì)顱內(nèi)壓低于25 mm Hg的重型顱腦損傷患者無效，那么還有沒有必要實(shí)施一個(gè)持續(xù)至顱內(nèi)壓恢復(fù)正?；蛘吒L(zhǎng)時(shí)間的亞低溫治療策略呢？但到目前為止，還不能輕易否定亞低溫對(duì)顱內(nèi)壓低于25 mm Hg的重型顱腦損傷患者無效。若能找到傷后最佳的亞低溫實(shí)施時(shí)間、最佳的核心溫度、最佳的亞低溫持續(xù)時(shí)間、最佳的復(fù)溫速率，并有一個(gè)長(zhǎng)期的隨訪，那么有可能會(huì)出現(xiàn)不一樣的結(jié)果。

相反，對(duì)那些極其嚴(yán)重的腦干損傷、彌漫性軸索損傷、腦挫裂傷、頑固性高顱壓患者，即使對(duì)其在傷后實(shí)施最佳的溫度管理策略，但由于患者的原發(fā)傷過重，腦功能失代償，預(yù)后可能不佳。對(duì)這些患者需要早期發(fā)現(xiàn)，因?yàn)閬喌蜏氐闹委熜Ч赡軙?huì)被其他癥狀掩蓋。

研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)亞低溫治療24～48 h后復(fù)溫有顱壓反跳現(xiàn)象[20-21]，隨著快速回暖不僅扭轉(zhuǎn)了亞低溫干預(yù)的保護(hù)作用，而且也在某些情況下可能加劇大腦的損害[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，快速?gòu)?fù)溫可加重?fù)p傷導(dǎo)致大鼠的軸索改變[23]；有研究報(bào)道臨床實(shí)施亞低溫治療的復(fù)溫速率從0.5 ℃/2 h～1 ℃/ d，復(fù)溫速率為0.5 ℃/2 h是否恰當(dāng)尚不清楚[24]。

目前亞低溫作為治療重型顱腦損傷的主要輔助措施，由于之前的研究或多或少存在不足，所以仍需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。為了證明亞低溫的有效性和安全性以及最佳的溫度管理策略，有必要進(jìn)行持續(xù)不同時(shí)間亞低溫治療的RCT，而且實(shí)驗(yàn)中的各治療組需與常溫組做對(duì)照研究，并建議在今后的臨床研究中注意以下幾點(diǎn)：(1)采用正確的隨機(jī)方法、隱藏分組、結(jié)果測(cè)量者采用盲法，以最大限度地減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)。(2)對(duì)納入的重型顱腦損傷患者，按照傷后類型和GCS評(píng)分進(jìn)一步分型，并根據(jù)顱內(nèi)壓高低、手術(shù)情況等進(jìn)行分類研究，尋求每一亞組患者的個(gè)性化治療方案。(3)顱腦損傷神經(jīng)恢復(fù)期較長(zhǎng)。有研究表明亞低溫治療傷后1～3個(gè)月治療組與對(duì)照組預(yù)后無明顯改善，但傷后0.5～3年預(yù)后明顯改善[25-28]，可能與亞低溫抑制腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡對(duì)腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用有關(guān)[29-30]，這也是本研究納入標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定隨訪時(shí)間≥6個(gè)月的原因之一，所以很有必要進(jìn)行階段性隨訪，如傷后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、1.5年或更長(zhǎng)期的隨訪，并做好每一階段的預(yù)后評(píng)估。死亡的患者要區(qū)分死亡原因是否與顱腦損傷有關(guān)，詳細(xì)記錄失訪。(4)注意并發(fā)癥發(fā)生率的數(shù)據(jù)分析，如：肺炎、低血壓、心律失常等。

重型顱腦損傷患者致殘率高，部分患者甚至生活不能自理，這些患者所需要的是長(zhǎng)期康復(fù)訓(xùn)練而不僅僅是住院治療。因此，患者出院后患者及其家屬因不了解康復(fù)和護(hù)理知識(shí)而非常困惑，給全科醫(yī)師帶來了挑戰(zhàn)，需要社區(qū)和家庭醫(yī)生熟練掌握康復(fù)訓(xùn)練知識(shí)、預(yù)防臥床并發(fā)癥，甚至需要掌握氣管切開套管的定期消毒和更換、排痰和氣管吸痰護(hù)理，以培訓(xùn)和指導(dǎo)患者家屬，并做好患者健康檔案。

4 結(jié)論

根據(jù)對(duì)本次納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析提示：對(duì)于年齡15～65歲且適合亞低溫治療的重型顱腦損傷患者，亞低溫治療的復(fù)溫時(shí)機(jī)可能在傷后第5天前后；尚需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

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29 楊鵬,李云,朱軍,等.亞低溫對(duì)大鼠彌漫性腦損傷后海馬CA1區(qū)Apaf-1蛋白表達(dá)和學(xué)習(xí)記憶功能的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(7):669-672.

30 何發(fā)標(biāo).亞低溫治療重癥顱腦損傷患者的臨床效果觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21(2):78.