超敏C反應蛋白在活血解毒中藥治療不穩(wěn)定型心絞痛中的臨床意義及其輔助評價指標研究

馮 妍，張京春，王以新，郭 芳，陳順華，呂樹錚

包括急性冠脈綜合征(ACS)作為一種急性冠脈事件，其發(fā)生與斑塊的穩(wěn)定性密切相關[1]。1999 年Ross[2]教授提出了“動脈粥樣硬化-慢性炎癥學說”，認為炎性反應貫穿于易損斑塊形成及破裂的全過程。本研究以ACS中較為常見的不穩(wěn)定型心絞痛為代表，選用經臨床研究證實療效較為確切的活血解毒中成藥川芎膠囊和黃連膠囊為治療藥物，觀察活血解毒中藥對不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平以及相關評分的變化，以評價hs-CRP在活血解毒中藥治療不穩(wěn)定型心絞痛中的臨床意義，并初步探索hs-CRP的輔助評價指標。

1 對象與方法

1.1 一般資料 選取2008年3—9月于首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心內科及首都醫(yī)科大學附屬同仁醫(yī)院心內科住院的經冠狀動脈造影確診的不穩(wěn)定型心絞痛患者65例，并按照隨機數(shù)字表法將其分為活血組和活血解毒組(借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)產生隨機數(shù)字，按照1∶1的比例將符合入選標準的患者隨機分為活血組和活血解毒組，隨機數(shù)字由不參與試驗的人員專門保管，電話通知患者分組結果)，其中有3例患者因不能堅持服藥而剔除，另有1例患者因未能及時隨訪也被剔除，最終活血組入選31例，活血解毒組入選30例。兩組患者均知情同意?；钛M和活血解毒組患者的性別構成、年齡、糖尿病病史、高脂血癥病史、外周血管疾病史、陳舊性心肌梗死病史、卒中病史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 診斷標準 (1)冠心?。簠⒖糤HO《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[3]；(2)ACS：參考2007年中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會公布的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》[4]中根據臨床癥狀、病史、心電圖、心肌核素等綜合診斷標準；(3)血瘀證：參考中西醫(yī)結合學會活血化瘀專業(yè)委員會制定的血瘀證診斷標準[5]，并參照相關文獻進行評分。

1.3 納入標準 (1)符合冠心病診斷標準，既往有陳舊性心肌梗死病史或經冠狀動脈造影證實；(2)臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛(包括初發(fā)勞力性心絞痛、惡化勞力性心絞痛、自發(fā)性心絞痛、變異性心絞痛、混合性心絞痛等)；(3)在胸痛發(fā)作后48 h內接受介入治療；(4)中醫(yī)辨證屬血瘀型 (包括氣滯血瘀、氣虛血瘀等復合證型)；(5)年齡40～75歲；(6)簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死患者；(2)近1個月內有感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、燒傷、炎癥和手術史者；(3)活動性結核病或風濕性免疫疾病患者；(4)已知的腎功能不全患者〔男性血肌酐(Cr)>221 μmol/L，女性>177 μmol/L〕；(5)已知的肝功能不全患者，基礎肝酶檢測為參考值〔丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)<40 U/L〕的3倍；(6)嚴重心力衰竭患者，心臟射血分數(shù)(EF)<35%；(7)合并造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病、精神病或惡性腫瘤患者；(8)臟器移植患者；(9)參與其他臨床試驗者；(10)妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 剔除標準 (1)患者依從性差，未按照規(guī)定用藥或資料不全等影響療效或安全性判定者；(2)觀察中自然脫離、失訪者，包括治療過程中不能取得聯(lián)系獲得有效資料者；(3)發(fā)生嚴重不良反應或并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受治療而被迫中止者。

1.6 治療方法 患者均按常規(guī)治療方法通過股動脈或橈動脈徑路經皮冠狀動脈腔內血管成形術及冠狀動脈支架植入術。活血組：按照冠心病相關建議和指南，進行西醫(yī)標準化治療，并在此基礎上加用活血化瘀治療藥物芎芍膠囊(北京市藥檢局批準的院內制劑，京藥準字號：Z20053499)，2粒/次，3次/d，主要成分為川芎總酚和赤芍總苷；活血解毒組：在西醫(yī)標準化治療基礎上，除加用活血化瘀治療藥物芎芍膠囊外，另加用解毒藥物黃連膠囊(湖北香連藥業(yè)公司生產，國藥準字號：Z19983042)，6粒/次，3次/d。兩組療程均為1個月。

表1 兩組患者一般資料的比較

注：*為t值

1.7 觀察指標 參照2007年中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會公布的《不穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》[4]、血瘀證評分標準[6]制定不穩(wěn)定型心絞痛調查表，比較治療前后心絞痛計分、血瘀證計分、中醫(yī)主癥計分；實驗室檢查指標測定：患者均于清晨空腹抽取肘靜脈血，采用免疫比濁法測定治療前后血清hs-CRP水平，采用酶比色法測定血脂指標〔包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕，并由患者所在醫(yī)院化驗室統(tǒng)一檢測血、尿、便常規(guī)和肝腎功能指標。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清hs-CRP水平比較 組間比較：治療前、后活血解毒組血清hs-CRP水平均低于活血組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組內比較：活血組治療前后血清hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；活血解毒組治療后血清hs-CRP水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表2 兩組治療前后血清hs-CRP水平的比較〔M(QR),mg/L〕

Table2 Comparison of hs-CRP before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)治療前治療后活血組315.91(7.46)3.47(3.81) 活血解毒組307.24(8.38)2.62(2.73)*Z值-3.7932.866P值<0.05<0.05

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組治療前后心絞痛計分比較 組間比較：治療前兩組心絞痛計分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后活血解毒組心絞痛計分低于活血組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組內比較：活血組和活血解毒組患者治療后的心絞痛計分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

Table3 Comparison of angina score before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)治療前治療后活血組3114.38±4.764.79±7.24*活血解毒組3014.78±4.571.51±3.71*t值-0.0374.837P值>0.05<0.05

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組治療前后血瘀證計分比較 組內比較：治療前、后兩組血瘀證計分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組內比較：兩組治療后血瘀證計分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

Table4 Comparison of blood-stasis symptom score before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)治療前治療后活血組3110.92±4.648.01±4.81*活血解毒組3010.62±3.338.02±4.63*t值0.061-0.015P值>0.05>0.05

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組治療前后中醫(yī)主癥計分比較 組內比較：治療前、后兩組中醫(yī)主癥計分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組內比較：兩組治療后中醫(yī)主癥計分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5)。

表5 兩組治療前后中醫(yī)主癥計分比較〔M(QR),分〕

Table5 Comparison of Chinese medicine main symptom score before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)治療前治療后活血組3112.32(6.78)5.46(6.72)*活血解毒組3012.34(5.74)5.01(6.17)*Z值-0.1940.076P值>0.05>0.05

注：與治療前比較，*P<0.05

2.5 兩組治療前后血脂指標比較 組內比較：治療前、后兩組TC、TG、LDL-C及HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。組內比較：兩組治療后的TC、LDL-C均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療后的TG、HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表6)。

表6 兩組治療前后血脂指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

2.6 安全性檢測 兩組患者治療前后血、尿、便常規(guī)和肝腎功能等均無明顯變化，其中活血解毒組有1例患者按照試驗要求堅持服藥后皮膚多處出現(xiàn)出血點。

3 討論

ACS是心血管領域研究的熱點問題，中醫(yī)藥亦對其開展了廣泛的研究。不穩(wěn)定型心絞痛繼發(fā)于冠狀動脈阻塞的急性加重期,后者是由于粥樣硬化斑塊表面的纖維斑塊破裂,出現(xiàn)血小板黏附和血栓形成引起的[7]。既往研究表明，活血化瘀法是中西醫(yī)結合治療ACS的常用方法[8-9]，在以血府逐瘀湯及芎芍膠囊等為代表的有關活血化瘀療法的研究中發(fā)現(xiàn)，活血化瘀療法可改善受損的血管內皮、減輕SMC增生和血管重塑、預防血栓形成。“炎性反應”學說的提出改變了人們對ACS的傳統(tǒng)認識，也為中醫(yī)藥對該病的研究提供了新的思路和方法，繼而對中醫(yī)藥理論的創(chuàng)新提供了契機。研究者從“毒邪致病”角度進行ACS中醫(yī)發(fā)病機制的分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)傳統(tǒng)的“毒邪致病”理論與ACS“炎性反應”學說有密切關系[10]。受此啟發(fā)，研究者突破原有治療思路的局限，嘗試選取以不穩(wěn)定型心絞痛為代表的患者，觀察在傳統(tǒng)的活血化瘀療法中加入從“毒”論治的新方法后的臨床療效，以期開拓活血解毒療法治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床診治新思路。

C反應蛋白(CRP)是一種炎癥急性時相反應物,參與內源性防御功能,其不僅可與低密度脂蛋白選擇性結合,而且可與粥樣硬化斑塊內氧化修飾后的低密度脂蛋白特異性結合,進而在斑塊內沉積下來發(fā)揮相應的生物學效應[11]。hs-CRP作為炎性反應的重要標志物，在臨床研究中利用其血清水平變化觀察和評價某種治療方法的療效將更為客觀，也更有意義。有研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP在粥樣硬化斑塊的形成、增長、破裂和/或磨損形成血栓的過程中起著重要作用[7]。血清hs-CRP水平可較為客觀的反映出機體內炎性反應的發(fā)展狀況和藥物的治療效果，是對患者臨床預后的一項重要觀察指標。在有關活血解毒法的基礎研究中發(fā)現(xiàn)，配伍虎杖苷與芎芍膠囊可降低ApoE(-/-)E基因敲除小鼠的血清hs-CRP水平[12]。

本研究比較活血療法與活血解毒療法治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效顯示，活血解毒組治療后血清hs-CRP水平較治療前降低，而活血組治療前后血清hs-CRP水平無明顯差異，治療后活血解毒組血清hs-CRP水平低于活血組。提示血清hs-CRP水平可以作為活血解毒法治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效評價指標，是對 “瘀毒并治”治療急性血栓性疾病的肯定。同時本研究結果為“瘀毒致變”假說、“瘀毒”微觀表征的相關研究提供了臨床證據，是對前期有關“活血解毒法穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的基礎研究”的臨床驗證[13]。

然而，hs-CRP作為不穩(wěn)定型心絞痛療效評價的重要標志物[14-16]，其評價能力會受年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)等一系列因素的影響，并且缺乏對心血管疾病療效評價的特異性，其他系統(tǒng)的炎癥也可對其造成影響。因此，在臨床實踐中，血清hs-CRP水平的檢測應與臨床表征及其他理化檢查相互參考，從而提高臨床療效評價的準確性。因此，本研究還選取了心絞痛計分、血瘀證計分、中醫(yī)主癥計分、血脂指標共同評價活血解毒療法治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效，并尋找hs-CRP的輔助評價指標，與hs-CRP結合綜合評價治療不穩(wěn)定型心絞痛藥物的臨床療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后心絞痛計分均較治療前降低，且活血解毒組治療后心絞痛計分低于活血組。說明兩組藥物均可以改善心絞痛、胸悶等癥狀，且活血解毒組改善癥狀的效果優(yōu)于活血組。同時提示心絞痛計分可能可以作為hs-CRP的輔助評價指標運用于評價不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后TC、LDL-C、血瘀證計分、中醫(yī)主癥計分均低于治療前，但治療前后兩組血脂指標、血瘀證計分及中醫(yī)主癥計分比較無明顯差異。說明兩組藥物均可以改善患者的高膽固醇血癥及血瘀證癥狀，但將血脂指標或血瘀證計分作為輔助評價指標運用于評價不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效并不理想。

總之，血清hs-CRP水平可作為活血解毒中藥治療不穩(wěn)定型心絞痛療效評價的重要指標；作為先期的探索性研究，結果提示可將心絞痛計分作為hs-CRP的輔助指標來綜合評價某種藥物或治療方法在治療ACS炎性反應中的臨床療效和治療效果，對后續(xù)研究具有重要的參考價值?？紤]到觀察時間較短、樣本量較小對本研究的影響，今后還有待于進行多中心、大樣本、長時間隨訪的研究來進一步證實。

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