同時累及支氣管和肺的漿細胞性肉芽腫一例診治分析

孫士芳，曹 超，孔祥玉，丁群力，虞亦鳴，周浩杰，鄧在春

漿細胞性肉芽腫是一種少見疾病，現(xiàn)在認為其是潛在惡性的肺間質(zhì)腫瘤，可以進展為惡性肉瘤或淋巴瘤[1-2]，但以往則認為其是炎性假瘤的一種，屬良性病變。然而，炎性假瘤是一個籠統(tǒng)的概念，這個詞廣泛地應用于各種炎性反應，現(xiàn)在還被用來描述腫瘤性疾病[3]。炎性假瘤中只有一小部分是漿細胞性肉芽腫。在所有手術治療的肺部腫瘤中，炎性假瘤僅占0.70%[1]，而其中漿細胞性肉芽腫僅占手術治療的肺部腫瘤的0.04%～1.20%，占炎性假瘤的4.00%～12.00%[1,4]。漿細胞性肉芽腫可以累及人體的任何部位，如肺、縱隔、眼眶、心臟、結腸、肝臟、脾臟、肌肉及足背等，其中以肺部受累最為常見。由于本病在形態(tài)學上多表現(xiàn)為實質(zhì)性病變，臨床上容易誤診為肺癌、結核球、淋巴瘤及惡性漿細胞瘤等[5]?，F(xiàn)對1例以咳嗽、咳痰及氣促為主要表現(xiàn)、同時累及支氣管和肺的漿細胞性肉芽腫患者的臨床資料進行分析，并復習國內(nèi)外相關文獻，總結其臨床特征及診治方法，以提高臨床醫(yī)生對本病的診治能力。

1 病例簡介

患者，男，21歲，因“反復咳嗽、咳痰伴氣促1個月”于2010-07-22入住寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院。患者在入院前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為白色黏液痰，量少；有時伴氣促，活動后明顯，休息后緩解；無胸痛，無咯血、盜汗、發(fā)熱、畏寒、胸悶及心悸；胸部CT示左肺門處占位性病灶，門診以“左肺占位病變？”收入院?；颊咦栽V有“慢性支氣管炎”病史10余年，病情加重時接受抗感染治療，癥狀好轉。無嗜煙史，近期無消瘦。入院體檢：全身皮膚未見異常，未觸及淺表淋巴結腫大，心臟、肺臟及腹部未見異常。實驗室檢查：白細胞計數(shù)為7.9×109/L，中性粒細胞分數(shù)為0.68，血紅蛋白為144 g/L，血小板計數(shù)為188×109/L；紅細胞沉降率為98 mm/h；尿液及糞便常規(guī)、肝腎功能無異常；血腫瘤標志物示癌胚抗原、甲胎蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶及細胞角蛋白19片段等均在參考范圍內(nèi)；尿本周蛋白測定陰性；免疫球蛋白IgG為9.98 g/L，在參考范圍內(nèi)，未做IgG亞型測定；IgA、IgM、C3、C4也均在參考范圍內(nèi)；顱腦CT未見異常；肺功能示用力肺活量(FVC)占預計值百分比為102.6%，第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比為111.6%，提示肺通氣功能基本正常；胸部CT示左肺上葉單發(fā)、邊界清楚、4.5 cm×2.5 cm×4.0 cm的類圓形腫塊，呈軟組織密度影，無支氣管充氣征、分葉及毛刺征，無鈣化或空洞，縱隔及肺門未見腫大淋巴結，其他組織也無明顯異常(見圖1～3)。為明確診斷，入院當日即行氣管鏡檢查，鏡下見左肺上葉舌段開口處有3個表面光滑的類圓形新生物堵塞管腔(見圖4)，周圍黏膜有充血、腫脹，其中之一表面覆蓋白苔、觸之出血少，行活檢，病理檢查提示(左肺上葉)壞死、炎性滲出物及小塊鱗狀上皮。于2010-07-29行胸腔鏡手術，術中見左肺舌段開口有3個類圓形腫塊、邊界清，最大直徑約2 cm；另見左肺門病灶(胸部CT所見肺內(nèi)病灶)與左上肺靜脈關系密切，遂行左上肺葉切除術(見圖5)，手術過程順利，術后胸部后前位片如圖6所示。切除標本送病理檢查，低倍鏡下見漿細胞浸潤性生長，交織成束。高倍鏡下未見漿細胞分裂象，為成熟漿細胞，并可見Russell小體(見圖7～9)。病理診斷為(左上肺、支氣管)漿細胞性肉芽腫(交界性或低度惡性)，累及支氣管周圍及淺表肺組織，腫塊大小為5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm，免疫組織化學染色檢查結果顯示：輕鏈Lambda(+)，輕鏈Kappa(±)，IgG4(+)，bcl-6(-)，CD21(2型補體受體和EB病毒受體)濾泡中心(+)，CD23濾泡中心(+)，CD56(神經(jīng)細胞黏附分子)(+)，CD38(+)，CD35濾泡中心(+)，S100蛋白(+)，CD138(-)，CD68(-)。

本例患者發(fā)現(xiàn)腫塊后手術切除腫塊，經(jīng)病理確診為漿細胞性肉芽腫，術后未用藥物治療。術后隨訪22個月，未見“慢性支氣管炎”再次急性加重；每3個月復查1次胸部CT，每6個月復查1次氣管鏡，截止到2012-05-26未見氣管內(nèi)、肺內(nèi)腫塊復發(fā)。

圖1 胸部CT平掃肺窗示左肺肺門有一類圓形腫塊，大小為3.0 cm×2.5 cm，邊緣光整，無分葉、毛刺及支氣管充氣征

Figure1 Chest CT scan lung window showed a round lump(3.0 cm×2.5 cm) in the left hilus pulmonis with smooth edge,no leaf,no burr and air bronchogram

圖2 同一層面縱隔窗：腫塊密度均勻，CT值20～30 Hu，縱隔內(nèi)未見明顯腫大的淋巴結

Figure2 The same level mediastinal window showed the lump had uniform density,whose CT value was 40～30 Hu,and showed there was no significant mediastinal lymph nodes

圖3 增強掃描，動脈期：可見病灶均勻輕度強化，CT值40～80 Hu，余同平掃所見

Figure3 The enhanced CT scan of arterial phase showed slightly evenly enhanced lesions,whose CT value was 40～80 Hu.Others were the same to chest CT scan lung window

圖4 氣管鏡提示左肺上葉舌段開口見3個表面光滑的類圓形新生物堵塞管口，周圍黏膜有充血、腫脹，其中之一表面覆蓋白苔

Figure4 Bronchoscope showed there were three smooth round neoplasm with hyperaemia and swelling in surrounding mucosal on the surface of the lingular segment of the left lung,one of which was covered by white fur

圖5 左肺舌段開口有3個類圓形腫塊、邊界清，最大直徑約2 cm，左肺門可見一腫塊，大小為5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm

Figure5 There was a lump(5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm) in the left hilus pulmonis,and three round lumps with clear border whose maximum diameter was about 2 cm in the lingular segment of left lung

圖6 左上肺切除術后的胸部X線檢查結果

圖7 常規(guī)病理檢查提示漿細胞無核分裂象，為成熟漿細胞 (HE染色，×20)

Figure7 General pathology exam showed plasma cells were mature plasma cells with no mitotic plasma cells

圖8 輕鏈Lambda(+) (免疫組織化學染色,×20)

圖9 CD138(-) (免疫組織化學染色,×10)

2 文獻復習

20世紀90年代及以前偶有報道單發(fā)于肺或支氣管的漿細胞性肉芽腫，但同時累及支氣管和肺者鮮有報道。用“肺”“支氣管”和“漿細胞性肉芽腫”作為檢索詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，均不能搜索到相關文獻。以“Plasma cell granuloma” “l(fā)ung” 和 “bronchus”作為檢索詞，不設定時間限制，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，獲得1968年1月—2010年7月文獻共32篇，其中與漿細胞性肉芽腫相關的僅21篇。在這21篇中，除1篇德語文章、1篇俄語文章和1篇波蘭語文章外，剩下的18篇文章中，10篇稱為“炎性假瘤”，7篇稱為“肌纖維母細胞瘤”，當時認為“漿細胞性肉芽腫”、“炎性假瘤”、“肌纖維母細胞瘤”是同一個概念，但目前認為三者是不同的疾病。所有文章中，描述肺內(nèi)單發(fā)有7篇34例[5-11]，描述氣管內(nèi)漿細胞性肉芽腫的有7篇11例[7-8,12-16]；另外有6篇是關于手術治療的[1,17-21]，僅1例同時累及支氣管和肺。

在PubMed上搜索到的所有文章，同時累及支氣管和肺的僅1例，該文發(fā)表在1990年的AmericanJournalofClinicalPathology上，文章共報道20例病例，除1例同時累及支氣管和肺外，其他的病例分別為14例僅累及肺，4例累及肺和縱隔，1例僅累及食管[22]。

3 討論

漿細胞性肉芽腫在1973年由Bahadori等[23]首次報道，以后偶有報道，其是一種罕見的軟組織腫瘤，當時又稱為炎性假瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、纖維組織細胞瘤及黃色肉芽腫等，其中最常用的是炎性假瘤。隨著認識的不斷提高和分類的深入，現(xiàn)認為炎性假瘤分為蜂窩型(炎性肌纖維母細胞瘤)、漿細胞豐富型(漿細胞性肉芽腫)和纖維組織細胞型(含大量的巨噬細胞或黃色瘤細胞)[24]，其中只有少部分是漿細胞性肉芽腫，病理組織學有助于鑒別。Pettinato等[22]于1990年報道的1例同時累及支氣管和肺的漿細胞性肉芽腫實際上只是病理證實為炎性假瘤，但不一定是漿細胞性肉芽腫。

3.1 漿細胞性肉芽腫的臨床特征 本病病因未明，最新研究發(fā)現(xiàn)本病可能與免疫球蛋白重鏈基因重排[25]，放線菌、支原體等感染[2,13]，IgG4相關的免疫病理病變[10,24,26]等有關。本病可以發(fā)生在任何年齡，以兒童和年輕人多見[2,24]，男女無明顯差異，無地域或種族差別，不具有家族遺傳性[27]。其臨床表現(xiàn)無特異性，60%以上的患者無特異癥狀，多在體檢時發(fā)現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)為氣道刺激引起的咳嗽、咳痰、血痰；有腫塊增大壓迫引起的胸悶、氣促；有腫塊牽拉引起的胸痛；腫塊阻塞支氣管可伴發(fā)感染引起發(fā)熱等；此外，還可有肺外表現(xiàn)，如杵狀指、體質(zhì)量下降等，但此類臨床癥狀很少見。

3.2 漿細胞性肉芽腫的診斷

3.2.1 漿細胞性肉芽腫的胸部影像學表現(xiàn) 胸部影像學表現(xiàn)為一側或雙側肺野單發(fā)或多發(fā)結節(jié)或腫塊，據(jù)統(tǒng)計，肺內(nèi)單發(fā)病灶占90%，多發(fā)病灶占5%，氣道內(nèi)病灶占16%[4]，肺和支氣管同時累及者極其少見；還可表現(xiàn)為類圓形、大小不等(目前報道最大的炎性假瘤為19.0 cm×17.0 cm×6.5 cm[28]，其分型還不一定為漿細胞性肉芽腫)，伴或不伴空洞、分葉、毛刺，和/或有肺門、縱隔和氣道浸潤[29]，增強CT掃描CT值增加了30～59 Hu，周邊強化更為明顯，因而易于誤診；MRI也可用于診斷漿細胞性肉芽腫，往往在T1加權像表現(xiàn)為中等密度信號，T2加權像表現(xiàn)為高信號。

3.2.2 漿細胞性肉芽腫的病理學表現(xiàn) 組織病理學檢查是目前惟一確診漿細胞性肉芽腫的手段，免疫組織化學染色有助于診斷。本文所報道的1例漿細胞性肉芽腫經(jīng)過病理檢查證實支氣管和肺內(nèi)為同一病變，既有肺內(nèi)單發(fā)結節(jié)也有氣道內(nèi)多發(fā)結節(jié)，屬罕見病例；該患者臨床癥狀也不典型，腫塊也無特異性，符合漿細胞性肉芽腫的臨床特征。

Bahadori等[23]在首例報道時發(fā)現(xiàn)漿細胞性肉芽腫的病理學表現(xiàn)是以漿細胞浸潤為主；30年后，Devouassoux-Shisheboran等[30]研究認為本病部分可能起源于肺硬化性血管瘤。漿細胞性肉芽腫鏡下基本結構為肉芽腫，在纖維肉芽組織基礎上，有彌漫性成熟漿細胞浸潤，可伴有少量的淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞、梭形細胞、巨噬細胞及成纖維細胞等其他炎細胞浸潤，小血管增生明顯。漿細胞胞質(zhì)呈嗜堿性，核偏位，染色質(zhì)排列成輪輻狀，核周可見Russell小體和透明樣物質(zhì)，偶見個別漿母細胞，無異常核分裂象。肉芽腫內(nèi)可見淀粉樣物質(zhì)沉著。病變晚期可見纖維組織增生，透明變性或黏液變性[2,24-25]。免疫組化提示漿細胞呈多克隆性增生，漿細胞中IgG4、IgG水平和IgG4/IgG明顯增高[24]。漿細胞性肉芽腫腫塊呈局限性浸潤性生長，可復發(fā)、轉移、惡變或轉變?yōu)榱馨土鯷1,3,5,17,25]。Yano等[31]研究認為，漿細胞性肉芽腫的細胞生長速度較慢，本例患者所謂的“10年慢性支氣管炎”有可能與本病有關。

3.3 漿細胞性肉芽腫的治療 本病可以惡變，因此多主張早期手術治療。對于已經(jīng)明確本病或者性質(zhì)不明但疑為本病的腫塊，建議及早手術治療。手術(包括電視胸腔鏡下手術或開胸手術)可以作為確診和治療的方法，并且可以行肺葉切除或楔形切除等，若為后者則需切除腫塊外約1 cm組織，手術治療能改善預后。延遲治療或不完全的手術切除會增加復發(fā)率和病死率[3]。部分研究證實，大劑量激素治療能使腫塊縮小，建議初始劑量為1 mg·kg-1·d-1[24,32]；其他藥物如甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素A、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤臨床曾經(jīng)用過，但被證實幾乎無效[3,4,32]；放療可以作為治療手段，推薦與激素聯(lián)合使用，但療效差異很大[1]。

3.4 漿細胞性肉芽腫的預后 Melloni 等[4]認為本病預后與腫塊大小、是否存在癥狀有關，其研究認為腫塊(>3 cm)與結節(jié)(<3 cm)比較、不徹底切除與徹底切除比較，患者病死率增加7倍；徹底切除后，結節(jié)患者的生存率較腫塊患者高。藥物治療效果好；手術治療后多年會有復發(fā)的可能，并可因此導致死亡，復發(fā)可能與手術切除不徹底有關，因此建議長期隨訪[4-5,17,29]。該病極為少見，盡管近年來對該病的研究已經(jīng)有了進展，但是其臨床病理特征和理想的治療方法尚未完全統(tǒng)一，因此還需要更多的研究以便更深入地了解該疾病。

1 Fabre D,Fadel E,Singhal S,et al.Complete resection of pulmonary inflammatory pseudotumors has excellent long-term prognosis[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2009,137(2):435-440.

2 Park SJ,Lee YC,Rhee YK,et al.Plasma cell granuloma associated with pulmonary actinomycosis:a case report[J].J Korean Med Sci,2006,21(6):1117-1120.

3 Yao X,Alvarado Y,Brackeen J,et al.Plasma Cell Granuloma:a case report of multiple lesions in the lung and review of the literature[J].Am J Medical Sciences,2007,334(5):402-406.

4 Melloni G,Carretta A,Ciriaco P,et al.Inflammatory pseudotumor of the lung in adults[J].Ann Thorac Surg,2005,79(2):426-432.

5 Greiner C,Rickert CH,M?llmann FT,et al.Plasma cell granuloma involving the brain and the lung[J].Acta neurochir,2003,145(12):1127-1131.

6 Chen CK,Jan CI,Tsai JS,et al.Inflammatory myofibroblastic tumor of the lung——a case report[J].J Cardiothorac Surg,2010,5(1):55.

7 Kim TS,Han J,Kim GY,et al.Pulmonary inflammatory pseudotumor(inflammatory myofibroblastic tumor):CT features with pathologic correlation[J].J Comput Assist Tomogr,2005,29(5):633-639.

8 Messineo A,Mognato G,D′Amore ESG,et al.Inflammatory pseudotumors of the lung in children:conservative or aggressive approach?[J].Med Pediatr Oncol,1998,31(2):100-104.

9 Wick MR,Ritter JH,Nappi O.Inflammatory sarcomatoid carcinoma of the lung:report of three cases and clinicopathologic comparison with inflammatory pseudotumors in adult patients[J].Hum Pathol,1995,26(9):1014-1021.

10 Zen Y,Kasahara Y,Horita K,et al.Inflammatory pseudotumor of the breast in a patient with a high serum IgG4 level:histologic similarity to sclerosing pancreatitis[J].Am J Surg Pathol,2005,29(2):275-278.

11 Vanderheyden M,Van Meerbeeck J,Van Bouwel E,et al.A rare case of inflammatory pseudotumour of the bronchus,occurring in an achondroplastic woman[J].Eur Respir J,1994,7(4):826-828.

12 Privitera S,Hwang DM,Darling GE.Inflammatory myofibroblastic tumor of the left main stem bronchus[J].J Thorac Oncol,2006，1(7):726-728.

13 Hajjar WA,Ashour MH,Al-Rikabi AC.Endobronchial inflammatory pseudotumor of the lung[J].Saudi Med J,2001,22(4):366-368.

14 Calderazzo M,Gallelli A,Barbieri V,et al.Inflammatory pseudotumour of the lung presenting as an airway obstructive syndrome[J].Respir Med,1997,91(6):381-384.

15 Boman F,Champigneulle J,Boccon-Gibod L,et al.Inflammatory myofibroblastic tumor of the lung with endobronchial,infiltrating,multifocal and recurrent form[J].Ann Pathol,1995,15(3):207-210.

16 Oteo DJF,Yebra BM,Varela UA,et al.Endobronchial inflammatory pseudotumor.A case report and review of the literature[J].Arch Bronconeumol,1994,30(1):52.

17 Yokomura K,Chida K,Suda T,et al.Recurrence of inflammatory pseudotumor of the lung with endobronchial lesion after resection[J].Nihon Kokyūki Gakkai Zasshi,2002,40(2):129.

18 Lee HJ,Kim JS,Choi YS,et al.Treatment of inflammatory myofibroblastic tumor of the chest:the extent of resection[J].Ann Thorac Surg,2007,84(1):221-224.

19 Jiang X,Dong X,Zhao X,et al.Bronchial sleeve resection distal to the main bronchus with complete pulmonary preservation for benign or low-grade malignant tumors[J].Ann Thorac Surg,2007,84(4):e19-e21.

20 Chen D,Ryan G,Edwards M.Bronchial sleeve resection for a patient with an inflammatory pseudotumour[J].ANZ J Surg,2001,71(3):187-189.

21 Maeda M,Matsuzaki Y,Edagawa M,et al.Successful treatment of a bronchial inflammatory pseudotumor by bronchoplasty in an 8-year-old boy:report of a case[J].Surg Today,2000,30(5):465-468.

22 Pettinato G,Manivel JC,De Rosa N,et al.Inflammatory myofibroblastic tumor(plasma cell granuloma).Clinicopathologic study of 20 cases with immunohistochemical and ultrastructural observations[J].Am J Clin Pathol,1990,94(5):538-546.

23 Bahadori M,Liebow AA.Plasma cell granulomas of the lung[J].Cancer,1973,31(1):191-208.

24 Zen Y,Kitagawa S,Minato H,et al.IgG4-positive plasma cells in inflammatory pseudotumor(plasma cell granuloma) of the lung[J].Hum Pathol,2005,36(7):710-717.

25 Kojima M,Nakamura N,Itoh H,et al.Presence of immunoglobulin heavy chain rearrangement in so-called "plasma cell granuloma of the lung"[J].Pathology - Research and Practice,2010,206(2):83-87.

26 Zen Y,Harada K,Sasaki M,et al.IgG4-related sclerosing cholangitis with and without hepatic inflammatory pseudotumor,and sclerosing pancreatitis-associated sclerosing cholangitis:do they belong to a spectrum of sclerosing pancreatitis?[J].Am J Surg Pathol,2004,28(9):1193-1203.

27 Kobashi Y,Fukuda M,Nakata M,et al.Inflammatory pseudotumor of the lung:clinicopathological analysis in seven adult patients[J].Int J Clin Oncol,2006,11(6):461-466.

28 Tun??zgür B,üstünsoy H,Bakir K,et al.Inflammatory Pseudotumor of the lung[J].Thorac Cardiovasc Surg,2000,48(2):112-113.

29 Udaka T,Hori K,Andou T,et al.A case of pulmonary plasma cell granuloma with a cavity[J].Kyobu Geka,1999,52(5):419-421.

30 Devouassoux-Shisheboran M,Hayashi T,Linnoila RI,et al.A clinicopathologic study of 100 cases of pulmonary sclerosing hemangioma with immunohistochemical studies:TTF-1 is expressed in both round and surface cells,suggesting an origin from primitive respiratory epithelium[J].Am J Surg Pathol,2000,24(7):906-916.

31 Yano Y,Mori M,Kagami S,et al.Inflammatory pseudotumor of the lung with rapid growth[J].Internal Medicine,2009,48(15):1279-1282.

32 Kishi K,Fujii T,Kohno T,et al.Inflammatory pseudotumour affecting the lung and orbit[J].Respirology,2009,14(3):449-451.