扁桃體切除術(shù)聯(lián)合藥物治療IgA腎病的Meta分析

沈 琪，楊 彤，歐陽小琳，黃獻(xiàn)文，黃賢貴

IgA腎病是人類最常見的一種原發(fā)性腎小球腎炎[1]，長期隨訪結(jié)果認(rèn)為其進(jìn)展緩慢，預(yù)后較差，近1/3的患者25年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病(ESRD)[2]，需行血液凈化治療。已有針對回顧性研究的Meta分析認(rèn)為扁桃體切除術(shù)單獨或聯(lián)合激素治療可以明顯提高IgA腎病臨床緩解率，降低ESRD發(fā)生率[3]。但由于回顧性研究的證據(jù)等級偏低，故本研究對有關(guān)IgA腎病的前瞻性對照研究進(jìn)行全面檢索，以評估扁桃體切除術(shù)治療IgA腎病的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象：IgA腎病患者。(2)研究類型：前瞻性對照研究及隨機(jī)對照研究。(3)干預(yù)措施：扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素與單用激素比較、扁桃體切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較、扁桃體切除術(shù)與單用激素比較。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為繼發(fā)性腎病、原發(fā)性腎病綜合征及兒童先天性腎病。

1.3 療效判定指標(biāo) 主要測量指標(biāo)：ESRD發(fā)生率、完全緩解率；次要測量指標(biāo)：尿紅細(xì)胞緩解率、尿蛋白緩解率、內(nèi)生肌酐清除率，血肌酐，24 h尿蛋白定量。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

1.4.1 數(shù)據(jù)庫 計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、Cochrane圖書館、PubMed、EMBase數(shù)據(jù)庫。手工檢索《中華醫(yī)學(xué)雜志》《中華腎臟病雜志》《腎臟病透析與移植雜志》《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》《中華內(nèi)科雜志》《中華兒科雜志》《中國實用兒科雜志》及灰色資料。檢索時間均從建庫至2013-06-30。

1.4.2 檢索策略 以Human AND Randomized-controlled-trial AND blind AND controlled-clinical-trial AND iga nephropathy AND berger disease AND glomerulonephritis AND Tonsillectomy 為檢索詞，檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase數(shù)據(jù)庫；以隨機(jī)對照試驗、盲法、對照臨床試驗、IgA腎病、貝格爾病、腎小球腎炎及扁桃體切除術(shù)為檢索詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)。

1.5 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價

1.5.1 文獻(xiàn)篩選 由2位評價員(楊彤，歐陽小琳)按照檢索策略完成檢索，根據(jù)預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，交叉核對結(jié)果。如遇有不清楚的地方與通信作者聯(lián)系。如2位評價員的結(jié)果有爭議則協(xié)商解決或由第3位評價員(沈琪)決定是否納入。

1.5.2 資料提取方法 建立數(shù)據(jù)提取表，由評價員(楊彤，歐陽小林)提取資料，內(nèi)容包括：文獻(xiàn)質(zhì)量、基本情況、患者基線情況及結(jié)局指標(biāo)。

1.5.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，主要包括：分配隱藏、報告結(jié)果的選擇性、數(shù)據(jù)的完整性、盲法、分配方法及其他偏倚來源。上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完全滿足，質(zhì)量為A級；上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)≥1條不清楚者，質(zhì)量為B級；上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)≥1條未描述者，質(zhì)量為C級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類資料的分析采用OR值及其95%CI表示，計量資料的分析采用WMD及其95%CI表示。納入文獻(xiàn)結(jié)果采用χ2檢驗，當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時，表示亞組內(nèi)各文獻(xiàn)結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%時，表示亞組內(nèi)各文獻(xiàn)結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到符合條件的文獻(xiàn)546篇，其中397篇英文文獻(xiàn)、149篇中文文獻(xiàn)。通過文獻(xiàn)篩選，初次篩選后入選22篇提到對照的文獻(xiàn)，再通過質(zhì)量評價，排除Chen等[4]及Nakagawa等[5]共14篇回顧性文獻(xiàn)，最終納入8篇前瞻性對照研究[6-13]。其中英文文獻(xiàn)5篇[6-10]、中文文獻(xiàn)3篇[11-13]，共納入834例IgA腎病患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量 僅1篇文獻(xiàn)[7]提及隨機(jī)，余文獻(xiàn)均未采用或未提及盲法、隨機(jī)化方法和分配隱藏；均報道了失訪和退出情況(見圖2)。8篇文獻(xiàn)質(zhì)量均為C級(見表1)。

2.3 扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素與單用激素比較治療IgA腎病的Meta分析

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

注：ESRD=終末期腎病

2.3.1 1篇文獻(xiàn)[6]報告了兩組尿蛋白緩解率和尿紅細(xì)胞緩解率，Meta分析顯示兩組的尿蛋白緩解率〔OR=3.56，95%CI(1.12,11.29)〕及尿紅細(xì)胞緩解率〔OR=4.13，95%CI(1.26,13.46)〕間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；ESRD發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=0.18，95%CI(0.01,4.71)，P>0.05，見圖3〕。

2.3.2 3篇文獻(xiàn)[6,9-10]報告了兩組完全緩解率，異質(zhì)性檢驗P=0.80，I2=0，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=4.22，95%CI(2.32，7.67)，P<0.05，見圖3〕。

2.3.3 2篇文獻(xiàn)[6,10]報告了兩組血清肌酐水平,異質(zhì)性檢驗P=0.41，I2=0，采用固定效應(yīng)模型行Meta分析顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.07，95%CI(-0.17,0.04)，P>0.05,見圖3〕。

2.3.4 1篇文獻(xiàn)[10]報告了兩組24 h尿蛋白定量，Meta分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.01，95%CI(-0.06,0.08)，P>0.05,見圖3〕。

圖3 扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素與單用激素比較治療IgA腎病的Meta分析

Figure3 Meta analysis of tonsillectomy combined with steroid versus steroid in IgAN

2.4 扁桃體切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較治療IgA腎病的Meta分析

2.4.1 1篇文獻(xiàn)[8]報告了兩組蛋白尿緩解率和尿紅細(xì)胞緩解率，Meta分析顯示兩組尿蛋白緩解率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=3.27，95%CI(0.91,11.74)，P>0.05〕，尿紅細(xì)胞緩解率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=4.58，95%CI(1.26，16.63)，P<0.05，見圖4〕。

2.4.2 2篇文獻(xiàn)[7-8]報告了兩組血清肌酐清除率和24 h尿蛋白定量，血清肌酐清除率異質(zhì)性檢驗P=0.04，I2=76.0%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，兩組血清肌酐清除率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=3.77，95%CI(-13.80,21.35),P>0.05〕；24 h尿蛋白定量異質(zhì)性檢驗P=0.53，I2=0，采用固定效應(yīng)模型行進(jìn)行Meta分析顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.21，95%CI(-0.54,0.12),P>0.05,見圖4〕。

2.4.3 1篇文獻(xiàn)[7]報告了兩組血清肌酐水平，Meta分析顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-2.00，95%CI(-9.65，5.65)，P>0.05，見圖4〕。

圖4 扁桃體切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較治療IgA腎病的Meta分析

Figure4 Meta analysis of tonsillectomy combined with immunosuppressive agents versus immunosuppressive agents in IgAN

2.5 扁桃體切除術(shù)與單用激素比較治療IgA腎病的Meta分析

2.5.1 4篇文獻(xiàn)[10-13]報告了兩組完全緩解率，異質(zhì)性檢驗P=0.13，I2=47.1%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.99，95%CI(1.23，3.21)，P<0.05,見圖5〕。

2.5.2 1篇文獻(xiàn)[10]報告了兩組血清肌酐水平和24 h尿蛋白定量，Meta分析顯示兩組血清肌酐水平和24 h尿蛋白定量間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=0.00，95%CI(-0.12,0.12);WMD=0.02，95%CI(-0.05,0.09),P>0.05，見圖5〕。

圖5 扁桃體切除術(shù)與單用激素比較治療IgA腎病的Meta分析

3 討論

3.1 本研究共納入8篇前瞻性對照研究，結(jié)果顯示扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素與單用激素比較，可以有效提高IgA腎病患者的尿蛋白緩解率、尿紅細(xì)胞緩解率及完全緩解率，但不能改善ESRD發(fā)生率、血清肌酐水平及24 h尿蛋白定量；扁桃體切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較，可以提高IgA腎病患者的尿紅細(xì)胞緩解率，但不能改善尿蛋白緩解率、完全緩解率、血清肌酐清除率及尿蛋白定量；扁桃體切除術(shù)與單用激素比較，可有效提高IgA腎病患者的完全緩解率，但不能有效降低24 h尿蛋白定量。

3.2 多種因素可能參與 IgA 腎病的發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為主要包括兩條途徑，即上行途徑和下行途徑[14]。上行途徑主要是持續(xù)的抗原刺激物依靠扁桃體-黏液腺-骨髓軸刺激先天免疫系統(tǒng)，下行途徑主要是骨髓細(xì)胞受到了異常的免疫刺激而產(chǎn)生大量的糖基化IgA1沉積在腎小球系膜區(qū)。因此，治療上可以通過扁桃體切除術(shù)來清除抗原刺激物作用的靶器官而阻斷上行途徑，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素則可以通過抑制骨髓細(xì)胞異常免疫應(yīng)答減輕腎臟炎性反應(yīng)而阻斷下行途徑。Sato等[15]實施了納入70例IgA腎病患者的回顧性隊列研究，平均隨訪時間70.3個月，結(jié)果顯示扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素較單用激素或支持治療可以明顯降低ESRD和肌酐倍速增加的發(fā)生率；Hotta等[16]實施了納入329例IgA腎病患者的回顧性研究，平均隨訪時間36個月，結(jié)果認(rèn)為扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素較對照組能明顯提高IgA腎病的完全緩解率；Nakagawa等[17]實施了納入40例IgA腎病患者的回顧性研究，隨訪時間各不相同，結(jié)果認(rèn)為扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素較單純扁桃體切除術(shù)可以明顯提高IgA腎病的緩解率；Wang等[3]納入7項回顧性研究的Meta分析顯示，扁桃體切除術(shù)和激素?zé)o論是單獨使用還是聯(lián)合應(yīng)用均能提高IgA腎病的完全緩解率，而以聯(lián)合用藥效果最明顯。本研究納入8篇前瞻性對照研究，結(jié)果顯示，扁桃體切除術(shù)無論聯(lián)合激素或單獨應(yīng)用均可提高IgA腎病的完全緩解率，這與Wang等[3]的結(jié)論基本一致，但在改善預(yù)后方面不能得出相同的結(jié)論，這可能與前瞻性對照研究總體隨訪時間較短，而回顧性研究失訪較高有關(guān)。關(guān)于扁桃體切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑與免疫抑制劑對比，本研究與Reid等[18]納入2項前瞻性研究的Meta分析的結(jié)論基本一致。有關(guān)扁桃體切除術(shù)治療兒童IgA腎病的前瞻性研究僅有1篇文獻(xiàn)[7]，認(rèn)為扁桃體切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較，可以改善早期臨床癥狀，但其遠(yuǎn)期療效還有待行進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對照試驗來明確。

3.3 由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量水平總體不高，且均為小樣本研究，故存在選擇性、實施和測量偏倚的可能性；納入文獻(xiàn)中由于存在手術(shù)操作，無法做到隨機(jī)及盲法，故存在較大偏倚的可能；納入文獻(xiàn)中的手術(shù)方式及藥物劑型、用量、療程等不統(tǒng)一，存在著較多信息不能進(jìn)行統(tǒng)計的缺陷；總體隨訪時間較短，終點指標(biāo)可能不能真實反映。

4 結(jié)論

本研究根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)證據(jù)得出以下結(jié)論：扁桃體切除術(shù)無論是單獨使用還是聯(lián)合應(yīng)用激素均能提高IgA腎病的完全緩解率，以聯(lián)合用藥效果最明顯；扁桃體切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制劑與免疫抑制劑療效對比尚不能得出明確結(jié)論。鑒于本Meta分析的證據(jù)強(qiáng)度偏低， 上述結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。

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