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    核基質(zhì)蛋白22定量分析及尿液細(xì)胞學(xué)檢查評(píng)估膀胱癌復(fù)發(fā)的價(jià)值研究

    2014-02-08 05:32:23彭曉暉梁培育歐善際祖雄兵
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2014年26期
    關(guān)鍵詞:鏡檢查細(xì)胞學(xué)膀胱癌

    彭曉暉,梁培育,歐善際,祖雄兵

    膀胱癌是目前泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤之一,發(fā)病率較高。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),膀胱癌的發(fā)病率占整個(gè)泌尿系統(tǒng)腫瘤的48.3%[1]。淺表性膀胱癌是來(lái)自泌尿系統(tǒng)上皮的惡性腫瘤,能達(dá)到70%的發(fā)病率,且淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)的幾率較高。有研究證實(shí),淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)率可達(dá)到60%~85%[2-3]。臨床建議對(duì)腫瘤患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)及病情的進(jìn)展,因此膀胱癌患者通常在手術(shù)后前2年,每3個(gè)月或4個(gè)月行膀胱鏡檢查以及尿液細(xì)胞學(xué)檢查,其中膀胱鏡檢查被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在后期也建議對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪以監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)情況[4-6]。但由于膀胱鏡在檢查中易對(duì)人體造成侵襲性損傷,且檢查費(fèi)用相對(duì)較高,因此臨床中出現(xiàn)了很多新技術(shù)用于對(duì)膀胱癌的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè),包括:流式細(xì)胞術(shù)、定量熒光圖像分析,核基質(zhì)蛋白22(NMP22)定量分析法等,目前針對(duì)這些方法在膀胱癌復(fù)發(fā)檢測(cè)中的準(zhǔn)確性研究現(xiàn)已廣泛開(kāi)展[7-11]。NMP22試驗(yàn)可以定量分析核基質(zhì)蛋白的含量,NMP22即為核有絲分裂器蛋白,其中核有絲分裂器由泌尿上皮細(xì)胞凋亡后產(chǎn)生[12-14]。NMP22主要存在于尿液中,膀胱癌患者尿液中的NMP22水平顯著增高。有研究表明,膀胱癌患者尿液中NMP22的水平可達(dá)到正常人群的20~80倍[13]。NMP22在膀胱癌診斷中的靈敏度可以達(dá)到尿液細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度[15]。鑒于此,本研究通過(guò)對(duì)膀胱移行細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的不同階段和時(shí)期進(jìn)行尿液NMP22定量分析以及尿液細(xì)胞學(xué)檢查,以比較兩種方法評(píng)估膀胱癌復(fù)發(fā)的價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選取2008—2012年在海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的淺表性膀胱癌患者144例,其中男125例,女19例;年齡26~86歲,平均61.8歲。淺表性膀胱癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]為:非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌或淺表性膀胱癌占初發(fā)膀胱癌的70%,其中Ta期占70%、T1期占20%、Tis期占10%。排除合并尿路感染、泌尿系結(jié)石及其他惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且患者均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

    1.2 試驗(yàn)方法 患者均在3 d內(nèi)連續(xù)每天提供3份用于尿液細(xì)胞學(xué)檢查的尿液樣本以及1份用于NMP22定量分析的尿液樣本。

    1.2.1 尿液細(xì)胞學(xué)檢查 將患者尿液離心取沉淀物制片,干燥后行蘇木精-伊紅染色(HE染色),普通光鏡觀察并進(jìn)行細(xì)胞學(xué)診斷,發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞具有核大、畸形、深染等特點(diǎn)),為尿液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性。

    1.2.2 NMP22定量分析 本研究使用Matritech公司的NMP22試劑盒(Matritech Inc,330 Nevada St,Newton,MA)進(jìn)行檢測(cè),NMP22定量分析按Matritech公司的試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。于膀胱鏡檢查前收集患者單次新鮮自排尿50~100 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法(美國(guó)Matritech公司生產(chǎn)),按照說(shuō)明書(shū)操作,經(jīng)全自動(dòng)酶標(biāo)儀在490 nm處比色,數(shù)據(jù)經(jīng)儀器所配置計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)處理,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn),計(jì)算樣本NMP22水平。NMP22試劑盒將膀胱癌定性的截點(diǎn)設(shè)定為10 U /ml,測(cè)試結(jié)果> 10 U /ml作為陽(yáng)性結(jié)果。

    1.2.3 膀胱鏡檢查 患者均經(jīng)膀胱鏡檢查常規(guī)觀察腫瘤部位、形態(tài),并做腫瘤活檢,其病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)。膀胱鏡檢查過(guò)程中,任何可疑的腫塊以及病灶均取病理活檢,檢查結(jié)果按照TNM系統(tǒng)[17]進(jìn)行分期〔原位癌(CIS)、Ta期(非浸潤(rùn)性乳頭狀癌)、T1期(腫瘤侵及上皮下結(jié)締組織)、T2期(腫瘤侵犯肌層)〕以及WHO系統(tǒng)[18]進(jìn)行分級(jí)〔Ⅰ級(jí)(尿路上皮癌,分化良好)、Ⅱ級(jí)(尿路上皮癌,中度分化)、Ⅲ級(jí)(尿路上皮癌,分化不良)〕。在膀胱鏡檢查中視野內(nèi)為正常組織或者組織病理學(xué)檢查結(jié)果為非惡性組織的定義為陰性;對(duì)于膀胱鏡檢查未發(fā)現(xiàn)腫塊,但患者尿液細(xì)胞學(xué)檢查以及NMP22定量分析有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)的患者需要進(jìn)一步行膀胱內(nèi)隨機(jī)組織病理學(xué)活檢[19]以排除泌尿系腫瘤的可能。根據(jù)膀胱癌復(fù)發(fā)進(jìn)展等方面的風(fēng)險(xiǎn)因素,將所有患者病理學(xué)結(jié)果劃分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)層次:低度風(fēng)險(xiǎn)(單個(gè)病灶為T(mén)aG1期,且病灶直徑<3 cm),中度風(fēng)險(xiǎn)〔排除低度及高度風(fēng)險(xiǎn)的患者,包括腫瘤多發(fā)、Ta~T1期、G1~G2期(低級(jí)別尿路上皮癌)、病灶直徑>3 cm〕,高度風(fēng)險(xiǎn)〔多個(gè)病灶T1G2期,Tis期(CIS),T1G3期,TaG3期〕對(duì)于高度風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)每4周復(fù)查1次,直至治療后9個(gè)月。明確具有上尿路病灶以及膀胱病灶的患者定義為陽(yáng)性。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 腫瘤特征 144例患者中,52例(36.1%)診斷為復(fù)發(fā)性膀胱移行細(xì)胞癌,其中48例通過(guò)首次膀胱鏡檢查直接診斷,4例在隨訪期間膀胱鏡檢查診斷。隨訪期間診斷的4例患者中1例為CIS伴尿液細(xì)胞學(xué)檢查為陽(yáng)性,其余3例腫瘤較小且伴NMP22定量分析陽(yáng)性(其中2例患者為T(mén)1G2期,1例為T(mén)1G3期)。52例膀胱癌復(fù)發(fā)患者中,Ⅰ級(jí)16例,Ⅱ級(jí)20例,Ⅲ級(jí)16例; Ta期18例,T1期22例,CIS 3例,T2期9例;風(fēng)險(xiǎn)分層:低度風(fēng)險(xiǎn)25例,中度風(fēng)險(xiǎn)19例,高度風(fēng)險(xiǎn)8例。

    2.2 NMP22定量分析及尿液細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)膀胱癌復(fù)發(fā)的診斷價(jià)值 52例膀胱癌復(fù)發(fā)患者中,41例NMP22定量分析結(jié)果為陽(yáng)性,23例尿液細(xì)胞學(xué)檢查為陽(yáng)性。NMP22定量分析診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度為78.8%(41/52),特異度為69.6%(64/92),陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為59.4%(41/69),陰性預(yù)測(cè)值為85.3%(64/75);尿液細(xì)胞學(xué)檢查診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度為44.2%(23/52),特異度為83.7%(77/92),陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為60.5%(23/38),陰性預(yù)測(cè)值為72.6%(77/106,見(jiàn)表1)。兩種方法診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.58、5.40,P=0.01、0.02);而兩種方法診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.13、0.50,P=0.08、0.48)。

    2.3 兩種方法對(duì)腫瘤分期及分級(jí)的靈敏度分析 52例膀胱癌患者中按不同分期,NMP22定量分析CIS 2例,Ta期11例,T1期21例,T2期7例;尿液細(xì)胞學(xué)檢查CIS 3例,Ta期2例,T1期10例,T2期8例。按不同分級(jí),NMP22定量分析I級(jí)11例,Ⅱ級(jí)17例,Ⅲ級(jí)13例;尿液細(xì)胞學(xué)檢查I級(jí)0例,Ⅱ級(jí)8例,Ⅲ級(jí)15例。按風(fēng)險(xiǎn)分層,NMP22定量分析低度風(fēng)險(xiǎn)17例、中度風(fēng)險(xiǎn)17例、高度風(fēng)險(xiǎn)7例;尿液細(xì)胞學(xué)檢查低度風(fēng)險(xiǎn)4例、中度風(fēng)險(xiǎn)10例、高度風(fēng)險(xiǎn)9例。NMP22定量分析與尿液細(xì)胞學(xué)檢查在不同分期、分級(jí)、風(fēng)險(xiǎn)分層中的靈敏度比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表2)。

    表1 NMP22定量分析及尿液細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)膀胱癌復(fù)發(fā)的診斷價(jià)值

    Table1 Value of voided urine cytology and NMP22 quantitative analysis in the diagnosis of recurrent bladder TCC

    金標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性 陰性合計(jì)NMP22定性分析陽(yáng)性412869陰性116475合計(jì)5292144尿液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性231538陰性2977106合計(jì)5292144

    2.4 聯(lián)合兩種檢測(cè)方法對(duì)膀胱癌復(fù)發(fā)的診斷價(jià)值 NMP22定量分析聯(lián)合尿液細(xì)胞學(xué)檢查、NMP22定量分析聯(lián)合膀胱鏡檢查、尿液細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合膀胱鏡檢查診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度分別為88.5%(46/52)、98.1%(51/52)及94.2%(49/52)。

    3 討論

    膀胱鏡檢查目前被認(rèn)為是膀胱癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但其也存在侵襲性損傷以及相對(duì)昂貴的檢查費(fèi)用等不足[20-21]。尿液細(xì)胞學(xué)檢查是針對(duì)尿液中尿路脫落上皮細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查,但對(duì)于體積較小的腫瘤以及組織分化較好的患者,因自然脫落的細(xì)胞較少,因而診斷具有一定難度。正因?yàn)槿绱?,尿液?xì)胞學(xué)檢查在低度風(fēng)險(xiǎn)組的腫瘤患者中靈敏度較低,僅為15%~30%[14]。目前在臨床膀胱癌檢測(cè)中也出現(xiàn)了很多基于尿液標(biāo)記物的新檢測(cè)手段以替代尿液細(xì)胞學(xué)檢查,其中包括:BTA stat,BTA trak,NMP22,UroVysion等檢測(cè)[22-23]。NMP首先于1974年被發(fā)現(xiàn),是一種非染色質(zhì)結(jié)構(gòu),作為細(xì)胞核形態(tài)支撐組織構(gòu)建DNA,同時(shí)NMP還參與DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,以及RNA加工過(guò)程。NMP22是核蛋白質(zhì),其在染色體的調(diào)控、復(fù)制過(guò)程中以及細(xì)胞分離中意義重大。

    目前大量研究和報(bào)道已證明NMP22檢測(cè)比尿液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)具有更好的應(yīng)用前景[24-25]。有研究認(rèn)為,NMP22檢測(cè)在膀胱癌檢測(cè)中的靈敏度為70%~80%,而尿液細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度僅為10%~40%[9,26-28],NMP22的敏感度為后者的2倍以上。本研究發(fā)現(xiàn),NMP22定量分析診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度為78.8%,特異度為69.6%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為59.4%,陰性預(yù)測(cè)值為85.3%;尿液細(xì)胞學(xué)檢查診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度為44.2%,特異度為83.7%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為60.5%,陰性預(yù)測(cè)值為72.6%;兩種方法診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度有明顯差異。提示NMP22的定量分析診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度較高,但其特異度較尿液細(xì)胞學(xué)檢查低。本研究中尿液細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度較目前其他研究者報(bào)道的靈敏度較高,這可能與本研究在行尿液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)時(shí),使用3個(gè)血樣本進(jìn)行反復(fù)檢測(cè),從而提高了尿液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的靈敏度有關(guān)。

    NMP22檢測(cè)方法也存在一定缺陷,如缺乏確切的定量分界點(diǎn)等[29-31]。Jamshidian等[24]研究建議將NMP22水平為10.1 U/ml作為患者的膀胱癌檢測(cè)分界點(diǎn)。本研究使用Matritech公司的NMP22試劑盒(Matritech Inc,330 Nevada St,Newton,MA)進(jìn)行檢測(cè),并將膀胱癌定性的截?cái)嘀翟O(shè)定為10 U /ml,測(cè)試結(jié)果>10 U /ml作為陽(yáng)性結(jié)果。本研究表明,在不同分期和分級(jí)的淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)患者中,NMP22定量分析在Ta期、T1期、I級(jí)、Ⅱ級(jí)診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度高于尿液細(xì)胞學(xué)檢查,但在Ⅲ級(jí)以及高度風(fēng)險(xiǎn)的患者中,兩種方法之間無(wú)明顯差異。Kumar等[25]研究發(fā)現(xiàn)NMP22在低度風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌患者中的靈敏度能到達(dá)尿液細(xì)胞學(xué)檢查的8倍,但在中度風(fēng)險(xiǎn)以及高度風(fēng)險(xiǎn)患者中無(wú)此差異。提示檢測(cè)尿中NMP22可能對(duì)膀胱癌的早期診斷有一定價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn),NMP22定量分析聯(lián)合尿液細(xì)胞學(xué)檢查、NMP22定量分析聯(lián)合膀胱鏡檢查、尿液細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合膀胱鏡檢查診斷膀胱癌復(fù)發(fā)的靈敏度分別為88.5% (46/52)、 98.1% (51/52)及94.2% (49/52),優(yōu)于單獨(dú)使用NMP22定量分析或者尿液細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)膀胱癌復(fù)發(fā)的診斷價(jià)值,為今后進(jìn)一步研究提供了參考依據(jù)。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)將NMP22定量分析作為一種監(jiān)測(cè)標(biāo)志物,可以早期、敏感地發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展,且無(wú)創(chuàng)傷,不僅可以有效減少有創(chuàng)的膀胱鏡檢查次數(shù),減少患者的痛苦,還有利于患者進(jìn)行早期治療與干預(yù),值得臨床推廣應(yīng)用。由于本次研究的陽(yáng)性樣本數(shù)較少,以及研究手段的局限,可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響,提示今后還可增大樣本量,或者采用分子生物學(xué)研究方法對(duì)本次研究進(jìn)行驗(yàn)證。

    表2 NMP22定量分析及尿液細(xì)胞學(xué)檢查在不同分期及分級(jí)膀胱癌復(fù)發(fā)中的靈敏度分析(%)

    注:與NMP22定量分析比較,*P<0.05

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