首選口服大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物門診治療下呼吸道感染療效評(píng)價(jià)

竇維嘉，宋志芳

社區(qū)獲得性下呼吸道感染(lower respiratory tract infections，LRTIs)，包括社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是門急診最常見的感染性疾病，雖然并不都危及生命，但初始治療不當(dāng)，會(huì)增加痛苦與費(fèi)用。衣原體、支原體、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌等非典型病原體逐漸成為近年來LRTIs的常見病原體[1-5]，被推薦為L(zhǎng)RTIs低危人群初始抗感染治療的目標(biāo)[6-10]。但是，在我國臨床上盲目使用青霉素與頭孢類抗菌藥物仍很普遍，且為了提高療效，大多選擇門診靜脈用藥。這樣不但費(fèi)用高、耗時(shí)長(zhǎng)，療效也并不令人滿意。為此，本研究前瞻性對(duì)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科專家門診收治的LRTIs(包括CAP)患者首選口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物門診治療，療效確切、費(fèi)用低、副作用少，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年7月—2011年4月我院呼吸內(nèi)科專家門診收治的LRTIs(包括CAP)患者，結(jié)核、腫瘤與收治住院患者被剔除。

1.2 分類 依據(jù)臨床特點(diǎn)，參照診斷標(biāo)準(zhǔn)，LRTIs患者被分別診斷為急性支氣管炎(單純與喘息型)、慢性支氣管炎(單純與喘息型)急性發(fā)作(AECOPD)、CAP(包括重癥)、胸膜炎、CAP伴胸膜炎等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-14]

1.3.1 急性支氣管炎(單純與喘息型) 咳嗽或咳痰、伴或不伴發(fā)熱、胸部X線正?；蚍渭y理增多、外周血象正常或輕度增高；排除結(jié)核、腫瘤等其他因素；無喘息為單純型，伴喘息為喘息型。

1.3.2 慢性支氣管炎(單純與喘息型) 咳嗽或咳痰或伴喘息，每年連續(xù)發(fā)病3個(gè)月，持續(xù)2年或以上；每年發(fā)病不足3個(gè)月，但有明確的客觀檢查依據(jù)(如X線、呼吸功能測(cè)定等)者亦可診斷；排除肺結(jié)核、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺癌、心臟病等；無喘息為單純型，伴喘息為喘息型。

1.3.3 AECOPD 有慢性支氣管炎(單純與喘息型)病史，受涼后呼吸道癥狀加重，有的患者肺部可聞及干、濕性啰音。

1.3.4 CAP[15-16]臨床有呼吸道癥狀(咳嗽或咳痰或伴喘息、發(fā)熱或不發(fā)熱)，胸部X線有實(shí)質(zhì)性滲出性病灶，排除其他疾病。

1.3.5 CAP伴胸膜炎 除上述呼吸道癥狀外，有的患者可能有胸痛，胸部X線顯示肺部病灶波及胸膜或伴積液，排除其他疾病。

1.3.6 胸膜炎 胸部X線顯示肺部無實(shí)質(zhì)性滲出性病灶，但有胸膜增厚或積液，排除其他疾病。

1.3.7 其他 主要為支氣管哮喘急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張伴感染、發(fā)熱原因不明等。

1.4 治療方案 依據(jù)臨床特點(diǎn)將患者分為低危與高危人群，分別接受不同治療方案。

1.4.1 低危人群與治療方案[6-14]

1.4.1.1 低危人群 年齡≤65歲、平素體健、無基礎(chǔ)疾病、很少用抗菌藥物，臨床特點(diǎn)是干咳為主、少有膿痰，不伴扁桃體腫大、肺部啰音少，胸部X線可能正?；虺势瑺蠲芏仍龈叨鶆蚧虿痪鶆蜿幱?。

1.4.1.2 治療方案 口服大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物：方案一：紅霉素膠囊(上海信誼制藥，生產(chǎn)批號(hào)：100101)0.25 g/次、3次/d+復(fù)方甘草合劑；方案二：克拉霉素(麗珠制藥，生產(chǎn)批號(hào)：100101)0.25 g/次、2～3次/d+復(fù)方甘草合劑；方案三：克拉仙(雅培制藥，生產(chǎn)批號(hào)：826025U)0.25 g/次、2～3次/d+復(fù)方甘草合劑。選擇上述不同方案的原則是依據(jù)患者年齡、耐受程度、經(jīng)費(fèi)等，通常首選方案一，病程長(zhǎng)(≥15 d)或肺部有病灶選擇方案二，對(duì)病程長(zhǎng)或≥65歲老年患者酌情選擇方案三以減少對(duì)肝腎功能損害。

1.4.2 高危人群與治療方案[6-14，17]

1.4.2.1 高危人群 年齡>65歲、有基礎(chǔ)疾病、經(jīng)?；蛴袝r(shí)接受抗菌藥物治療，可能伴有膿痰、肺部體征明顯或伴有胸部X線異常(片狀密度增高均勻或不均勻陰影)。

1.4.2.2 治療方案 方案四：大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物(紅霉素、克拉霉素)+二代頭孢[頭孢克洛(山東淄博新達(dá)制藥，生產(chǎn)批號(hào)：100102)或頭孢呋辛(蘇州中化藥品，生產(chǎn)批號(hào)：4030925)]+復(fù)方甘草合劑口服，其中大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物用法與用量同方案一、二、三，二代頭孢為0.25 g/次、3次/d口服；方案五：莫西沙星(德國拜耳，生產(chǎn)批號(hào)：119175)口服、0.4 g/次、1次/d+復(fù)方甘草合劑。

1.4.3 療程與策略性換藥 依據(jù)臨床癥狀與體征改善情況，結(jié)合胸部X線病灶吸收情況，治療總療程分別選擇7 d、14 d、21 d；策略性換藥是針對(duì)7 d或14 d治療后無效患者，部分有效患者因未達(dá)顯著療效(顯效)也可酌情換藥，部分患者因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而換藥。

1.5 隨訪與療效判斷

1.5.1 隨訪方式 留取所有患者聯(lián)系方式(電話)，并堅(jiān)持每周復(fù)診或隨訪1次，直至臨床治愈；胸部X線有病灶患者7～14 d酌情復(fù)查胸部X線或胸部CT。

1.5.2 療效判斷 參照衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中的臨床療效。

1.5.2.1 臨床治愈 臨床癥狀完全緩解(發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛、肺部啰音等臨床癥狀與體征完全緩解或消失)、胸部X線顯示病灶基本完全吸收。

1.5.2.2 好轉(zhuǎn) 依據(jù)臨床癥狀與體征緩解、胸部X線病灶吸收程度分有效與顯效，有效為臨床癥狀減輕與胸部X線病灶吸收≥1/3；顯效為臨床癥狀減輕與胸部X線病灶吸收≥1/2。

1.5.2.3 無效 臨床癥狀與體征無緩解、胸部X線病灶吸收<1/3。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 社區(qū)獲得性LRTIs(包括CAP)患者197例，男82例(占41.6%)，女115例(占58.4%)；年齡13～96歲，平均為(52±17)歲；其中急性支氣管炎(單純與喘息型)129例(占65.5%)，AECOPD 34例(占17.3%)，CAP 16例(占8.1%)，CAP伴胸膜炎9例(占4.6%)，胸膜炎 3例(占1.5%)，其他(支氣管哮喘急性發(fā)作2例、支氣管擴(kuò)張伴感染3例、發(fā)熱待查1例)6例(占3.0%)；所有患者中，低危人群174例(占88.3%)，高危人群23例(占11.7%)。

2.2 抗菌藥物使用史 84.8%(167/197)的患者用過1種或以上不同類型抗菌藥物，其中明確用過抗菌藥物91例(46.2%)，頭孢菌素或青霉素類66例次，大環(huán)內(nèi)酯類31例次，喹諾酮類21例次；69.2%(63/91)的患者單用過一種抗菌藥物，30.8%(28/91)用過2種或以上抗菌藥物，37.4%(34/91)有明確靜脈用藥史；用過藥但具體藥物不詳76例(38.6%)，用藥史不詳13例(6.6%)，無用藥史17例(8.6%)。

2.3 隨訪情況 所有患者7 d無失訪，14 d與21 d分別失訪10例與8例(未保留電話號(hào)碼或電話號(hào)碼錯(cuò)誤)。

是以詞序回環(huán)往復(fù)的語言形式揭示事物或事理間特殊關(guān)系的修辭方法。其特點(diǎn)是語句整齊勻稱，語意精辟警策，揭示事物的辯證關(guān)系。例如：

2.4 治療方案與臨床療效

2.4.1 總體臨床療效評(píng)價(jià) 197例患者，7 d好轉(zhuǎn)率(有效+顯效)為37.6%，臨床治愈率為58.4%，總有效率(好轉(zhuǎn)+治愈)為96.0%(見表1)。

表1 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療LRTIs總體臨床療效〔n(%)〕

Table1 The overall clinical efficacy of initial empirical antimicrobial therapy for outpatient with LRTIs

例數(shù)臨床治愈好轉(zhuǎn)顯效 有效 合計(jì)無效失訪7d197115(58 4)60(30 5)14(7 1)74(37 6)8(4 0)-14d 82 46(56 1) 9(11 0) 12(14 6)21(25 6)5(6 1)10(12 2)21d 26 14(53 8) 2(7 7) - 2(7 7) 2(7 7) 8(30 8)

注：LRTIs=下呼吸道感染；-為無

2.4.2 各治療方案臨床療效評(píng)價(jià) 接受方案一治療組122例(占61.9%)、方案二治療組23例(占11.7%)、方案三治療組33例(占16.8%)、方案五治療組19例(占9.6%)；接受方案四治療組5例，其中4例納入方案一治療組(2例為急性支氣管炎，7 d痊愈；2例為支氣管擴(kuò)張伴感染，7 d隨訪結(jié)果分別為顯效、痊愈)，1例納入方案二治療組(為急性支氣管炎，7 d隨訪結(jié)果為痊愈)；評(píng)價(jià)各治療方案組7 d臨床療效(見表2～5)。

2.4.3 LRTIs分類與臨床療效 評(píng)價(jià)7 d臨床療效，急性支氣管炎和AECOPD臨床治愈率較高，分別為69.8%、38.2%；AECOPD、CAP、CAP伴胸膜炎、胸膜炎的好轉(zhuǎn)率也較高，分別為55.9%、62.5%、77.8%、66.7%(見表6)。

表2 方案一治療LRTIs 7 d臨床療效〔n(%)〕

注：方案一包括接受方案四治療的患者4例；AECOPD=慢性支氣管炎急性發(fā)作，CAP=社區(qū)獲得性肺炎；-為無

表3 方案二治療LRTIs 7 d 臨床療效〔n(%)〕

注：方案二包括接受方案四治療的患者1例；-為無

表4 方案三治療LRTIs 7 d臨床療效〔n(%)〕

注：-為無

表5 方案五治療LRTIs 7 d臨床療效〔n(%)〕

注：-為無

表6 LRTIs分類與7 d臨床療效〔n(%)〕

注：-為無

2.5 策略性換藥情況與分析 所有患者，7 d后策略性換藥15例(10例為初始治療有效、2例顯效、3例無效)，有效與無效分別為方案一換成方案二10例、方案二換成方案三1例、方案三換成方案五1例，還有1例無效患者自行改服羅紅霉素，2例顯效患者分別為方案五換成方案二或三。

2.6 無效患者原因分析 7 d治療無效患者8例，急性支氣管炎4例中，1例接受方案一治療無效后，自行改服羅紅霉素仍無效，14 d后改方案三治療后痊愈；1例接受方案三治療無效后，改方案五+抗過敏(開瑞坦)總體緩解1/2～2/3；1例接受方案三治療21 d仍無效后改阿奇霉素口服臨床治愈；1例接受方案二后因高熱停藥改中藥治療后好轉(zhuǎn)。AECOPD 2例均接受方案三治療，1例7 d無效，第2周緩解2/3，第4周痊愈；1例治療12 d后無效，因隨訪資料記錄不全，也未留聯(lián)系方式而失訪。CAP伴胸膜炎1例96歲男性患者，接受方案五治療胸部CT復(fù)查病灶吸收不明顯，但臨床癥狀有緩解。支氣管哮喘急性發(fā)作1例，接受方案一治療后因胃腸道反應(yīng)自行停藥，改方案二治療仍不理想而去外院靜脈抗感染治療好轉(zhuǎn)。

2.7 不良反應(yīng) 1例(0.5%)重癥CAP伴胸膜炎患者接受方案五(口服莫西沙星)治療后臨床癥狀緩解、胸部CT病灶吸收，但因出現(xiàn)藥物性高熱，停藥后緩解而改方案三繼續(xù)治療至臨床痊愈；3例(1.5%)接受方案二、三治療后出現(xiàn)腹瀉或聽力減退，停藥后消失。

3 討論

為此，我們?cè)O(shè)計(jì)了前瞻性臨床研究，依據(jù)LRTIs病原學(xué)流行性調(diào)查，參考臨床治療指南或路徑，結(jié)合個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)與患者具體情況，對(duì)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科專家門診收治的LRTIs(包括CAP)患者，首選口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物門診治療，重點(diǎn)評(píng)價(jià)初始(7 d)治療的臨床療效。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物種類多，我們選擇紅霉素與克拉霉素(國產(chǎn)或進(jìn)口)，制定了方案一、二、三，主要針對(duì)低危人群，是依據(jù)醫(yī)院門診藥房所擁有的口服制劑，兼顧價(jià)格；克拉霉素有國產(chǎn)與進(jìn)口之分，選擇時(shí)主要兼顧價(jià)格與副作用。針對(duì)高危人群，制定了方案四與五；方案四是大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素與克拉霉素)聯(lián)合二代頭孢(頭孢克洛或頭孢呋辛)，方案五是口服莫西沙星。高?；颊吣赀~體弱、基礎(chǔ)疾病多，導(dǎo)致LRTIs 的致病菌很少是單純大環(huán)內(nèi)酯類藥物敏感的病原體，聯(lián)合二代頭孢或單獨(dú)選擇莫西沙星的目的是覆蓋同時(shí)存在的革蘭陰性或陽性菌混合感染；雖然莫西沙星不屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，但其最大的優(yōu)點(diǎn)是既能覆蓋大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物敏感的病原體(衣原體、支原體、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌)，又能覆蓋不耐藥的革蘭陰性或陽性菌，即能覆蓋大部分呼吸道感染病原體，且較易滲入支氣管-肺組織，肺組織濃度高，故被稱為呼吸喹諾酮類。5種治療方案均選擇口服，是因?yàn)檫@些藥物吸收好、生物利用度高，不但療效好，還能避免靜脈用藥，價(jià)格低、并發(fā)癥少[17]。未選擇羅紅霉素，是鑒于該院門診藥房無藥；未選擇阿奇霉素是考慮價(jià)格與逐年增長(zhǎng)的耐藥率。所有治療方案均聯(lián)合使用復(fù)方甘草合劑，是利用該藥止咳、祛痰的協(xié)同抗感染治療作用。將研究對(duì)象限定于特定的專家，是為了縮小選擇治療方案、療效評(píng)價(jià)中個(gè)人因素。初起由于人力不足，收集資料中有藥史或聯(lián)系方式缺失。

197例患者中，低危患者是主要人群(88.3%)，急性支氣管炎最多(65.5%)，符合流行病學(xué)規(guī)律；幾種治療方案 7 d 總有效率(好轉(zhuǎn)+治愈)為96.0%，臨床治愈率為58.4%，說明我們制定的治療方案療效確切。5種治療方案中，方案一(口服紅霉素)治療組患者最多，7 d 治愈率為 74.6%，提示首選紅霉素口服治療低危人群LRTIs療效確切；克拉霉素(國產(chǎn)或進(jìn)口)口服的臨床療效也足以說明首選大環(huán)內(nèi)酯類口服治療低危人群LRTIs的合理性。

LRTIs臨床療效除與抗菌藥物選擇正確與否有關(guān)，還受感染嚴(yán)重程度、病灶大小與部位影響。本研究結(jié)果中急性支氣管炎7 d治愈率最高(69.8%)，與急性支氣管炎是最輕的下呼吸道感染有關(guān)；研究中有部分AECOPD、CAP、CAP伴胸膜炎、胸膜炎、支氣管哮喘急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張伴感染患者，甚至有1例患者達(dá)到重癥CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，依靠口服莫西沙星抗感染治療，同樣取得很好的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，即便是CAP，口服也能獲得很好的療效。

本研究中，84.8%的患者以前用過1種或以上不同類型抗菌藥物，其中46.2%明確用過抗菌藥物，頭孢菌素或青霉素類最多；69.2%單用過一種抗菌藥物，30.8%用過2種或以上抗菌藥物；37.4%是靜脈用藥；僅8.6%無確切用藥史；少數(shù)患者隨意選擇家中現(xiàn)有的抗菌藥物，無效或療效不好才來醫(yī)院。這些現(xiàn)象均反映在我國抗菌藥物使用的隨意性，尤其是靜脈用藥太隨意。

當(dāng)前，普遍選擇青霉素或頭孢類抗菌藥物治療LRTIs的現(xiàn)象，主要來自非典型病原體檢出率低，一些指南與文獻(xiàn)仍含糊其辭地將這類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類同時(shí)作為門診呼吸道感染抗菌藥物[18-19]，而對(duì)口服大環(huán)內(nèi)酯類治療LRTIs的優(yōu)勢(shì)強(qiáng)調(diào)不夠；至于普遍選擇靜脈用藥的原因，主要是醫(yī)生、患者與家屬都片面地認(rèn)為靜脈用藥療效快而好，醫(yī)生更擔(dān)心口服療效差而招惹患者與家屬責(zé)怪。雖然靜脈用藥確實(shí)療效快而好，是病情重或口服不吸收、生物利用度差制劑的主要給藥途徑，但選擇給藥途徑的原則是能口服不靜脈，以減少不良反應(yīng)、降低費(fèi)用。另外，青霉素與頭孢類抗菌藥物均是時(shí)間依賴性抗菌藥物，門診每天1次靜脈用藥因不能使血藥濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間(T>MIC) 最大化而降低療效；況且這類藥物本身對(duì)非典型病原體療效不如大環(huán)內(nèi)酯類藥物。這可能是盲目靜脈用藥耗時(shí)、耗財(cái)、療效差的主要原因。本研究結(jié)果足以說明口服抗感染治療療效確切、價(jià)格低、風(fēng)險(xiǎn)小。

藥物不良反應(yīng)與給藥途徑關(guān)系密切，口服給藥安全系數(shù)高、并發(fā)癥少、危及生命的不良反應(yīng)發(fā)生率低，但并不代表沒有不良反應(yīng)。1例CAP伴胸膜炎患者接受莫西沙星治療過程中，臨床癥狀緩解、胸部CT病灶吸收后出現(xiàn)藥物性高熱，停藥后緩解，說明抗感染治療有療程限制，不能無休止地使用抗菌藥物，藥物熱是最常見的不良反應(yīng)，常規(guī)給發(fā)熱患者使用抗菌藥物的普遍做法是極端錯(cuò)誤的。腹瀉或聽力減退發(fā)生在3例使用國產(chǎn)或進(jìn)口克拉霉素患者中，停藥后消失，發(fā)生率為1.5%，提示即便給老年人使用進(jìn)口克拉霉素，也要警惕對(duì)聽力的影響；我們使用的口服紅霉素胃腸道反應(yīng)輕，僅1例患者，且停藥后緩解，發(fā)生率為0.5%，與人們普遍認(rèn)為口服紅霉素胃腸道反應(yīng)重不符，可能與制劑改良有關(guān)，我們使用的紅霉素制劑均為腸溶膠囊。

總之，首選大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物(紅霉素、克拉霉素)口服治療低危人群的社區(qū)獲得性LRTIs(包括CAP)臨床療效可靠，高?；颊呖勺们槁?lián)合頭孢類或選擇莫西沙星口服治療。

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