缺血性卒中患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面形態(tài)影響因素分析

袁 靜，張向東

目前，腦血管疾病已經(jīng)成為危害我國中老年人身體健康和生命的主要疾病，具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的特點(diǎn)。研究表明頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中重要的發(fā)病原因[1-3]。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的病理學(xué)特征已經(jīng)明確，其不穩(wěn)定性以及與繼發(fā)缺血性腦血管病的關(guān)系研究是目前國內(nèi)外臨床研究的熱點(diǎn)，但斑塊分類方法較亂，有按超聲回波性分為無回聲、低回聲、高回聲的；也有分為穩(wěn)定型與不穩(wěn)定型的；也有分為均質(zhì)性與異質(zhì)性的；但這些分類方法難以涵蓋所有類型及時(shí)期，型與型之間存在交集或空隙，影響研究結(jié)果。如何對(duì)斑塊表面進(jìn)行有效的分類是一個(gè)重要的問題，只有能清晰地對(duì)斑塊表面進(jìn)行分類并進(jìn)行相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析，找出不同表面形態(tài)的斑塊獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，才能對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，達(dá)到臨床一級(jí)預(yù)防，從而降低缺血性卒中的發(fā)生率和致殘、致死率。本研究對(duì)260例缺血性卒中患者的頸動(dòng)脈進(jìn)行彩超檢查并對(duì)斑塊進(jìn)行分類，分析不同類型表面形態(tài)斑塊的相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1—8月在安陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的缺血性卒中患者260例為研究對(duì)象，缺血性卒中的診斷均符合1995年第四屆全國腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中男158例，女102例；平均年齡(63.4±7.1)歲；均為發(fā)病1年以內(nèi)的患者；吸煙60例；合并高血壓144例，高脂血癥74例，糖尿病74例；既往有缺血性卒中病史100例；責(zé)任血管：頸動(dòng)脈191例，基底動(dòng)脈69例?；颊呔晟苹厩闆r登記，測量血壓、血脂、血糖等，并行顱腦磁共振成像(MRI)+磁共振血管造影(MRA)+磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、頸部血管彩超等相關(guān)顱內(nèi)外血管檢查。

1.2 主要儀器及檢查方法 對(duì)所有患者進(jìn)行雙側(cè)頸動(dòng)脈彩超檢查，由彩超室專員檢查，采用美國阿克松SEQUOIA-512彩色B超診斷儀?；颊呷⊙雠P位，探頭沿頸動(dòng)脈走向，自下而上，作連續(xù)縱橫切掃查，使血流與聲束夾角<60°，分別對(duì)每例患者雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈進(jìn)行檢查，根據(jù)超聲形態(tài)學(xué)特征將斑塊分為：(1)光滑型：斑塊表面沒有潰瘍或不規(guī)則的即為光滑型；(2)不規(guī)則型：在擴(kuò)張之前或者之后存在的斑塊，伴或不伴有斑塊表面形態(tài)表現(xiàn)為不規(guī)則并且沒有潰瘍的表現(xiàn)；(3)潰瘍型：斑塊向外延伸并突出于管腔之外，主要為位于血管最狹窄處的近端或者遠(yuǎn)端[5]。其中，不規(guī)則型和潰瘍型又稱之為復(fù)雜性斑塊。

2 結(jié)果

2.1 3組觀察指標(biāo)比較 根據(jù)超聲形態(tài)學(xué)特征將患者分為光滑型斑塊組86例、不規(guī)則型斑塊組114例、潰瘍型斑塊組60例，3組性別、年齡、病程分布、吸煙率、高血壓、高脂血癥、糖尿病檢出率、既往有缺血性卒中病史、責(zé)任血管比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 不同類型斑塊影響因素分析 分別以光滑型斑塊、不規(guī)則型斑塊、潰瘍型斑塊為因變量，以性別、年齡、病程、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、既往有缺血性卒中病史、責(zé)任血管為自變量(見表2)，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高脂血癥與光滑型斑塊有回歸關(guān)系(見表3)；高脂血癥與不規(guī)則型斑塊有回歸關(guān)系(見表4)；高血壓、高脂血癥、糖尿病與潰瘍型斑塊有回歸關(guān)系(見表5)。

3 討論

頸動(dòng)脈顱外段動(dòng)脈粥樣硬化是引起缺血性卒中的重要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者中大約50%是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所引起的，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可以極大減少腦卒中的患病率和病死率[6]。

表2 不同類型斑塊影響因素賦值

Table2 Value assignment of the influencing factors for different types of plaque

變量賦值性別男=1，女=2年齡(歲)45～54=1，55～64=2，65～75=3病程(月)<3=1，3～6=2，>6=3吸煙無=0，有=1高血壓無=0，有=1高脂血癥無=0，有=1糖尿病無=0，有=1既往有缺血性卒中病史無=0，有=1責(zé)任血管基底動(dòng)脈=1，頸動(dòng)脈=2

表1 3組患者觀察指標(biāo)比較

注：*為F值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

表3 光滑型斑塊影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for smooth plaques

變量βSEWaldχ2值OR值(95%CI)P值性別-0255033502890775(0402，1494)0446年齡0107019902891113(0754，1643)0591病程0346021426181414(0929，2150)0106吸煙-0331035608620718(0357，1444)0353高血壓-0303028711220738(0421，1294)0290高脂血癥-10850314119320338(0183，0625)0001糖尿病0625032537021867(0988，3528)0054既往有缺血性卒中病史-0117029201620889(0502，1575)0687責(zé)任血管-0235039603520791(0364，1717)0553

表4 不規(guī)則型斑塊影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for irregular plaques

變量βSEWaldχ2值OR值(95%CI)P值性別-0322036507820724(0355，1480)0377年齡0346021426181414(0929，2150)0106病程-0228038203580796(0377，1682)0550吸煙-0235039603520791(0364，1717)0553高血壓0344034900000995(0544，1819)0987高脂血癥-0756036143820469(0231，0953)0036糖尿病0344034909741411(0712，2795)0324既往有缺血性卒中病史-0005030801870873(0473，1612)0665責(zé)任血管0137044000961146(0483，2718)0757

表5 潰瘍型斑塊影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table5 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for ulcerated plaques

變量βSEWaldχ2值OR值(95%CI)P值性別0094043700461098(0466，2587)0830年齡-0357026418290700(0417，1174)0176病程0107019902891113(0754，1643)0591吸煙-0239045502750788(0323，1920)0600高血壓-0814037247860443(0214，0919)0029高脂血癥-0850040943170427(0192，0953)0038糖尿病0966041055652628(1178，5866)0018既往有缺血性卒中病史-0256038404440774(0364，1644)0505責(zé)任血管-0331035608620718(0357，1444)0353

3.1 缺血性腦血管疾病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面形態(tài)存在的一般規(guī)律 本研究在分析動(dòng)脈彩超的圖像中，發(fā)現(xiàn)多種表面形態(tài)的斑塊共存于一根血管的現(xiàn)象很常見，與de Weert等[5]的研究相一致。但是關(guān)于頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面形態(tài)與具體斑塊發(fā)生部位相關(guān)性的研究較少，血管狹窄程度越嚴(yán)重的地方發(fā)現(xiàn)潰瘍型斑塊的概率越高，可能在動(dòng)脈分叉處受血流動(dòng)力學(xué)變化影響較大，因此也從側(cè)面反映出，潰瘍性斑塊發(fā)病機(jī)制中，力學(xué)因素所占的比重較大。這與既往研究指出斑塊內(nèi)炎癥和金屬蛋白酶活性是潰瘍斑塊形成的初始致病因素[7-10]，而血流動(dòng)力學(xué)的改變可導(dǎo)致剪切力的變化，剪切力升高也會(huì)加速潰瘍型斑塊的形成[11-12]有相似的結(jié)論。

3.2 不同表面形態(tài)的斑塊影響因素分析 既往關(guān)于頸部血管彩超頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究多從斑塊組成成分的不同并依據(jù)彩超下顯示的回聲特點(diǎn)可分為軟斑、硬斑及混合斑，并研究出目前關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的治療主要是給予他汀類藥物穩(wěn)定斑塊，但不能依據(jù)不同表面形態(tài)的斑塊做出個(gè)體化的治療。本研究通過對(duì)斑塊表面形態(tài)的研究，分析各類型斑塊的影響因素，再結(jié)合臨床上患者的具體病情、既往患病史及相關(guān)影響因素，進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防干預(yù)，做好充分的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防。

3.2.1 形成機(jī)制 各種影響因素對(duì)斑塊的影響機(jī)制，內(nèi)皮損傷是起始環(huán)節(jié)，各種原因(機(jī)械性、低密度脂蛋白、高膽固醇血癥、吸煙、毒素、病毒等)均可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，脂代謝紊亂是形成斑塊的重要原因，由于內(nèi)皮細(xì)胞損傷，脂質(zhì)纖維成分沉積，形成各種類型的斑塊，又因斑塊內(nèi)部成分的不同形成不同的斑塊類型，在血管不同的位置，受到血流沖擊的剪切力是不相等的，在血管最狹窄處或者分叉處，血管受到的血流沖擊力是最大的。在這些地方，血管內(nèi)膜易破損，脂質(zhì)纖維易沉積形成斑塊，因受到較大的應(yīng)切力及較快血流沖擊，斑塊不穩(wěn)定，纖維帽不牢固，易形成各種不同表面形態(tài)的斑塊，其中類似火山口樣的潰瘍型斑塊是最常見的[13-15]。

3.2.2 年齡 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡的增長與潰瘍型及不規(guī)則型斑塊的形成有著一定的關(guān)系，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果沒有意義，但年齡的增加在潰瘍型及不規(guī)則型斑塊的形成中起到了某種作用，年齡是獨(dú)立的無法干預(yù)的因素，這與Jorgensen等[16]關(guān)于年齡在缺血性卒中患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中作用的研究一致：發(fā)現(xiàn)年齡大于55歲的人無癥狀性腦梗死的患病率為10%，而年齡大于75歲的人則為33%。

3.2.3 吸煙 研究表明，吸煙是頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，吸煙也是復(fù)雜型斑塊(潰瘍型斑塊和不規(guī)則型斑塊)形成的積極但不顯著的危險(xiǎn)因素[5]，吸煙是通過影響斑塊炎癥過程及纖維帽而導(dǎo)致斑塊破裂，使得斑塊炎性表面血栓形成、炎性反應(yīng)發(fā)生形成不同表面類型的斑塊[18-19]。本研究吸煙在不同表面形態(tài)的斑塊中并沒有得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，這個(gè)結(jié)論與國外的研究[5]是不一致的。分析原因可能與我國的生活習(xí)慣有關(guān)，或者與選取患者的不同有關(guān)，本研究中所有的吸煙患者均為男性，而西方國家中，有不少女性患者吸煙。

3.2.4 高血壓 高血壓是腦出血和腦梗死最重要的影響因素。國內(nèi)有研究顯示：在控制了其他影響因素后，收縮壓每升高10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，缺血性卒中發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)增加49%，舒張壓每增加10 mm Hg，缺血性卒中發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)增加46%。血壓過高，血流對(duì)血管壁的沖擊會(huì)損害血管內(nèi)膜，內(nèi)皮的功能受到損傷后，血液中的脂質(zhì)更加容易沉積在血管壁，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。反之，發(fā)生了動(dòng)脈粥樣硬化的血管正常舒張功能減弱，血管壁的僵硬度增加，血壓又會(huì)升高，二者之間互為因果，形成惡性循環(huán)。

3.2.5 高脂血癥 本研究結(jié)果顯示，高脂血癥在不同類型表面形態(tài)的斑塊中均起了積極而且顯著的作用，這可能是因?yàn)楦咧Y影響了高密度脂蛋白的載脂蛋白(a)從而加速了脂質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)果，使得斑塊更加容易遭受到外界的沖擊而形成不規(guī)則型或者潰瘍型斑塊[20-22]。分析原因可能是血液中高濃度的膽固醇及三酰甘油可能通過破裂的斑塊表面或通過直接滲入斑塊內(nèi)部，增加斑塊內(nèi)部脂質(zhì)成分的比例，致使斑塊不穩(wěn)定化。載脂蛋白(a1)與頸動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)。載脂蛋白(a1)主要在肝臟和腸道中合成，是高密度脂蛋白膽固醇中的主要載脂蛋白，占高密度脂蛋白膽固醇的60%～70%。載脂蛋白(a1)是卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶激活劑，有清除游離膽固醇，防止周圍組織脂質(zhì)沉積的功能，當(dāng)血中載脂蛋白(a1)降低時(shí)這一清除作用減弱，故脂質(zhì)容易沉積。

3.2.6 糖尿病 研究表明2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度每增加0.1 mm，發(fā)生小卒中的危險(xiǎn)性就增加1.8倍，糖代謝紊亂影響脂肪代謝是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[23]。糖尿病患者通常伴有內(nèi)源性高胰島素血癥，胰島素不僅參與糖、脂代謝，而且具有促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的作用，與胰島素受體的結(jié)合，直接或間接刺激某些生長因子，通過一條或多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起血管平滑肌細(xì)胞異常增殖，引起血管壁的僵硬、管腔狹窄，最終參與動(dòng)脈粥樣硬化。正常的血管平滑肌細(xì)胞處于靜止期，在受到促增殖因素刺激后，細(xì)胞退出靜止期，進(jìn)入有絲分裂期進(jìn)行有絲分裂，這一過程受到細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶及其抑制劑包括p21的共同調(diào)節(jié)。高濃度胰島素刺激血管平滑肌細(xì)胞后，微小RNA208基因便會(huì)增高，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶p21，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖，產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化。高胰島素血癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色。另外，糖尿病患者多伴有血糖波動(dòng)比較明顯，研究發(fā)現(xiàn)在血糖水平波動(dòng)明顯患者中，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加，斑塊長度延長和厚度增加，且頸動(dòng)脈粥樣硬化程度較重。這與之前的相關(guān)研究[5]：不規(guī)則型斑塊和潰瘍型斑塊，在年齡、高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊之間的內(nèi)在聯(lián)系是相一致的。

研究表明：糖尿病和高血壓不但是造成動(dòng)脈粥樣硬化的兩個(gè)獨(dú)立的影響因素，而且當(dāng)其相互合并時(shí)可加重動(dòng)脈粥樣硬化的程度[24]。

3.3 本研究局限性及與國內(nèi)外相關(guān)結(jié)果的差異分析 國內(nèi)外關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面形態(tài)的研究中，多致力于斑塊內(nèi)部成分的研究，對(duì)斑塊表面形態(tài)的研究較少。本研究通過彩超對(duì)斑塊表面形態(tài)進(jìn)行研究，與國外一些研究結(jié)果有不相一致的地方，分析原因可能有以下幾方面：(1)所選取的患者均為住院的缺血性卒中患者，患者在就診時(shí)可能已經(jīng)對(duì)某些影響因素進(jìn)行了治療，造成住院檢查結(jié)果可能不能真實(shí)地反映與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面形態(tài)的關(guān)系；(2)樣本量的多少及選用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同；(3)本研究對(duì)于各種類型表面形態(tài)的斑塊基于彩超，其敏感度和特異度均不如高分辨磁共振成像[25]。

3.4 臨床實(shí)踐意義 在臨床中發(fā)現(xiàn)多數(shù)有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者血脂不一定高，暴露出目前臨床上關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分型的局限性，目前的分型方法已經(jīng)不能滿足臨床應(yīng)用。本研究從斑塊表面形態(tài)這一特質(zhì)為研究目標(biāo)，分析出斑塊的穩(wěn)定性并不僅取決于斑塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化，也受到斑塊所處位置的血流剪切力的影響。找到不同表面形態(tài)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響因素，并結(jié)合患者實(shí)際情況，對(duì)患者進(jìn)行有針對(duì)性的影響因素干預(yù)，不僅給予他汀類藥物，對(duì)于血脂無異常的患者應(yīng)積極尋找其他影響到斑塊穩(wěn)定性的因素并給予個(gè)體化治療。

本研究進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面形態(tài)的研究，分析出不同表面形態(tài)斑塊的相關(guān)影響因素，針對(duì)患者，進(jìn)行自身各種可能影響因素的預(yù)防，從而在發(fā)生疾病前就能對(duì)患者進(jìn)行有效的干預(yù)，做好臨床卒中的二級(jí)預(yù)防。缺血性卒中最重要的病因?qū)?huì)越來越受到重視，各種治療手段也會(huì)越來越豐富，隨著醫(yī)學(xué)知識(shí)的普及，人們就醫(yī)觀念的改變，缺血性卒中的致殘和致死率均會(huì)有很大的改善。

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