艾司西酞普蘭對(duì)急性缺血性卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)的影響

詹奕紅，馬琪林，安星凱，魯叢霞，曲紅麗，畢 敏，童綏君

近年來(lái)，卒中發(fā)病率逐年上升，認(rèn)知功能障礙是卒中后患者的常見(jiàn)表現(xiàn)之一。據(jù)報(bào)道，卒中后有50%～75%的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙［1］，因而選擇合理的藥物來(lái)改善卒中后患者的認(rèn)知功能十分重要。研究發(fā)現(xiàn)選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs)除了有抗抑郁作用外，還能夠作用于神經(jīng)可塑性多個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)［2］。之前一些臨床試驗(yàn)提示SSRIs可促進(jìn)卒中后運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知功能恢復(fù)，該作用可能獨(dú)立于抑郁狀態(tài)的改善［3－5］。艾司西酞普蘭是選擇性最強(qiáng)的 SSRIs，具有良好的耐受性和依從性。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)急性缺血性卒中患者早期應(yīng)用艾司西酞普蘭促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)的研究很少，因此，本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究，觀察艾司西酞普蘭對(duì)急性缺血性卒中伴認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2011年7月—2013年6月廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)生急性缺血性卒中，經(jīng)臨床及顱腦影像學(xué)檢查證實(shí)，診斷依據(jù)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;(2)起病5～10 d內(nèi)入組，卒中后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表 (Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)分＜26分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)卒中后出現(xiàn)失語(yǔ)、意識(shí)障礙等原因不適合MoCA評(píng)價(jià)者;(2)入組前1個(gè)月已服用抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、精神類(lèi)藥物或苯二氮卓艸類(lèi)藥物;(3)其他包括:患者存在威脅生命的器官衰竭、骨骼肌疾病所致的嚴(yán)重殘疾、癌癥、神經(jīng)變性病如帕金森病或阿爾茨海默病。

所有患者試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)，并且本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。最終納入急性缺血性卒中伴認(rèn)知功能障礙患者80例，運(yùn)用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字生成器產(chǎn)生隨機(jī)序列號(hào)，將患者分配到艾司西酞普蘭組和安慰劑組，各40例。參與臨床試驗(yàn)的患者、陪護(hù)、研究員均不知曉分組情況。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)抗血小板聚集、腦保護(hù)治療和運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練。艾司西酞普蘭組患者加用鹽酸艾司西酞普蘭 (商品名來(lái)士普，10 mg/片，西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):J20050124)，每日晨口服1片。安慰劑組患者口服與鹽酸艾司西酞普蘭相同外觀和包裝的安慰劑，同樣每日晨口服1片。初次給藥均在卒中發(fā)生后5～10 d，治療90 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 分別在患者入組時(shí)、治療90 d時(shí)進(jìn)行MoCA、Barthel指數(shù) (Barthel index，BI)、漢密爾頓抑郁量表 (Hamilton depression scale，HAMD)評(píng)價(jià)。MoCA包含視空間、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶和定向7個(gè)指標(biāo)，滿分30分，評(píng)分越高表示認(rèn)知功能障礙越輕。BI越高表示日常生活能力越好。HAMD評(píng)分越低表示抑郁程度越輕［7］。90 d時(shí)評(píng)定患者腦卒中后抑郁發(fā)生情況，臨床抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》 (第3版)［8］，并詳細(xì)記錄艾司西酞普蘭的不良反應(yīng)。以上的量表評(píng)估均由2位經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)后的神經(jīng)科醫(yī)生實(shí)施，并且不知曉患者的治療分組情況，不參與治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以 ()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究期間，艾司西酞普蘭組有2例患者因不愿繼續(xù)參與試驗(yàn)而中途退出，2例患者失訪，最終36例患者完成評(píng)定。安慰劑組1例患者因心肌梗死而死亡，2例患者失訪，最終37例患者完成評(píng)定。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡及危險(xiǎn)因素間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組治療前后MoCA評(píng)分比較 治療前兩組患者M(jìn)oCA總分及各指標(biāo)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，艾司西酞普蘭組MoCA總分及注意、語(yǔ)言、延遲回憶評(píng)分均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 兩組治療前后BI及HAMD評(píng)分比較 治療前兩組患者的BI、HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后，艾司西酞普蘭組患者的BI高于安慰劑組，而HAMD評(píng)分低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 (P＜0.05，見(jiàn)表 3)。治療后，艾司西酞普蘭組 4例(11.1%)發(fā)生抑郁，安慰劑組15例 (40.5%)發(fā)生抑郁，兩組患者卒中后抑郁發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.208，P ＜0.05)。

表1 安慰劑組和艾司西酞普蘭組患者一般資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between placebo group and escitalopram group

表2 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后MoCA評(píng)分比較 (，分)Table 2 Comparison of MoCA scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

表2 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后MoCA評(píng)分比較 (，分)Table 2 Comparison of MoCA scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

注:MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表

組別 例數(shù) MoCA總分治療前視空間治療前治療后 治療后命名治療前 治療后注意治療前2.8±0.4 3.4±0.7 4.2±0.6艾司西酞普蘭組 36 21.3±1.7 26.8±1.2 3.8±0.7 4.7±0.4 2.4±0.9 2.7±0.6 3.4±0.7 4.7±0.5 t治療后安慰劑組 37 22.0±1.8 25.4±1.3 4.1±0.9 4.5±0.5 2.4±0.8 1.542 －5.046 1.558 －1.617 －0.050 0.711 －0.548 －4.480 P值 0.128 ＜0.01 0.124 0.110 0.960 0.480 －0.585 ＜0.01組別 語(yǔ)言治療前值0.7 4.7±1.1 5.3±0.7艾司西酞普蘭組 1.6±0.7 2.6±0.5 1.4±0.6 1.6±0.5 3.1±0.6 4.4±0.6 4.5±0.9 5.3±0.7 t治療后安慰劑組 1.7±0.7 2.2±0.5 1.5±0.6 1.7±0.5 3.0±0.6 4.0±治療后抽象治療前 治療后延遲回憶治療前 治療后定向治療前值.779 0.408 －4.122 0.285 0.805 －0.197 －3.100 0.750 0.282 P值 0.684 0.001 0.776 0.423 0.844 0.003 0.456 0

表3 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后BI及HAMD評(píng)分比較()Table 3 Comparison of BI and HAMD scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

表3 安慰劑組和艾司西酞普蘭組治療前后BI及HAMD評(píng)分比較()Table 3 Comparison of BI and HAMD scores between placebo group and escitalopram group before and after treatment

注:BI=Barthel指數(shù)，HAMD=漢密爾頓抑郁量表

組別 例數(shù) BI治療前37 56.0±9.2 69.2±7.8 5.1±1.8 13.9±7.4艾司西酞普蘭組 36 53.1±7.3 74.8±9.3 5.0±1.5 6.1±3.8 t治療后安慰劑組治療后HAMD(分)治療前值0.141 0.007 0.797 ＜0.01 1.489 －2.790 0.257 5.641 P值

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng);安慰劑組和艾司西酞普蘭組分別有3例 (8.1%)和7例 (19.4%)出現(xiàn)短暫的惡心、腹脹、便秘等胃腸癥狀;9例 (24.3%)和 6例(16.7%)出現(xiàn)失眠;4例 (10.8%)和5例 (13.9%)出現(xiàn)排尿困難，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率〔43.2%(16/37)與50.0%(18/36)〕比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.335，P=0.563)。

3 討論

卒中后認(rèn)知功能障礙是導(dǎo)致殘障的一個(gè)重要原因，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，也是導(dǎo)致死亡的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素［9］。研究認(rèn)為卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)在發(fā)病后2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)較快，2個(gè)月后繼續(xù)恢復(fù)的可能性小。因此，早期對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙的干預(yù)治療可能極大地降低此類(lèi)疾病的負(fù)擔(dān)。之前有文獻(xiàn)報(bào)道SSRIs對(duì)老年抑郁患者的認(rèn)知功能有改善作用［10］，早期使用SSRIs治療與額葉灰質(zhì)體積增加有關(guān)［11］。近年來(lái)一些臨床研究發(fā)現(xiàn)SSRIs在卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)中起重要作用［12－13］。但是目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于艾司西肽普蘭是否能促進(jìn)卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)的研究很少，臨床有效性不確切，尚需要進(jìn)一步觀察。

本研究通過(guò)設(shè)立隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察早期使用艾司西酞普蘭對(duì)缺血性卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)的影響。結(jié)果顯示，治療90 d后，接受艾司西酞普蘭治療者的MoCA評(píng)分高于安慰劑組，尤其是在注意力、語(yǔ)言和延遲回憶方面更為明顯;BI也高于安慰劑組，而HAMD評(píng)分及卒中后抑郁發(fā)生率低于安慰劑組。另外，兩組患者藥物耐受性良好，治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。以上均提示早期給予艾司西酞普蘭治療有助于促進(jìn)急性缺血性卒中患者認(rèn)知功能恢復(fù)及日常生活能力的提高，還能改善患者情緒，預(yù)防腦卒中后抑郁的發(fā)生，而且安全性好。

艾司西酞普蘭促進(jìn)缺血性卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)的可能機(jī)制包括:(1)神經(jīng)保護(hù)作用，Yulug［14］研究發(fā)現(xiàn)SSRIs可以對(duì)腦缺血產(chǎn)生急性神經(jīng)保護(hù)性作用，而且可以抑制炎性遞質(zhì)產(chǎn)生，減少炎性遞質(zhì)對(duì)神經(jīng)元的損害［15］。(2)促進(jìn)神經(jīng)功能重塑，SSRIs可通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路發(fā)揮治療作用，引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)水平增高，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞前體增殖，軸突芽生，新突觸形成;而且SSRIs可能直接或間接地促進(jìn)海馬神經(jīng)元新生，從而使海馬功能得以恢復(fù)，抑郁的癥狀和認(rèn)知功能障礙也得到緩解［2］。海馬在學(xué)習(xí)記憶和應(yīng)激調(diào)控中起關(guān)鍵作用，研究表明成年海馬神經(jīng)元能不斷地新生，新生的海馬神經(jīng)元可以參與學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性［16］。(3)抗抑郁作用，艾司西酞普蘭作為SSRIs，可通過(guò)阻滯5－HT再攝取和釋放，增強(qiáng)其傳遞而發(fā)揮抗抑郁作用，增強(qiáng)患者對(duì)治療及康復(fù)的信心與主動(dòng)性，有利于促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)。

總之，早期應(yīng)用艾司西酞普蘭治療急性缺血性卒中，有利于患者認(rèn)知功能的恢復(fù)和日常生活能力的提高，可使抑郁程度明顯減輕，降低卒中后抑郁發(fā)生率，而且患者耐受性良好，不良反應(yīng)少。

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