低分子肝素單藥抗凝治療癌癥相關(guān)急性肺血栓栓塞癥療效和預(yù)后分析

劉 璠，封辰葉，劉廷威，康 健

急性肺血栓栓塞癥(acute pulmonary thromboembolism,APTE)是一種嚴(yán)重威脅患者生命的急性呼吸系統(tǒng)疾病。癌癥患者中該病的發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群，是除癌癥本身外第二大死亡原因[1]。APTE診斷治療中國(guó)專家共識(shí)將APTE按嚴(yán)重程度分成三層：高危、中危和低危[2]。國(guó)內(nèi)對(duì)中危和低?；颊咧饕捎玫头肿痈嗡睾腿A法令序貫性抗凝治療。有研究表明這一治療方案在癌癥患者中難以取得理想療效[3-4]。目前美國(guó)臨床癌癥學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)家惡性腫瘤綜合網(wǎng)絡(luò)均推薦以低分子肝素單藥治療癌癥相關(guān)APTE至少6個(gè)月[1]。國(guó)內(nèi)尚罕見(jiàn)相關(guān)研究和報(bào)道這一方案的治療效果。本研究通過(guò)對(duì)接受傳統(tǒng)序貫抗凝治療和低分子肝素單藥抗凝治療的癌癥相關(guān)APTE患者的臨床資料和隨訪結(jié)果進(jìn)行比較研究，以期探討低分子肝素單藥抗凝治療癌癥相關(guān)APTE的療效和對(duì)預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以2003年3月—2013年3月就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的患有APTE的癌癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病前存在呼吸衰竭、腎功能衰竭或肝功能衰竭者，既往發(fā)生過(guò)血栓肺栓塞者，慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓者，近期心肌梗死者，高危而需要溶栓治療者，不能接受低分子肝素和/或華法令治療者，接受下腔靜脈濾器治療者和未能隨訪至60 d的患者。最終共納入患者90例，其中男51例，女39例。按治療方案分為兩組：序貫抗凝組53例，單藥抗凝組37例。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 利用計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)詳細(xì)采集患者的臨床信息，包括：(1)完整的病史和體格檢查；(2)血常規(guī)；(3)血生化檢查，包括肝功能、腎功能和離子等；(4)其他實(shí)驗(yàn)室檢查，包括凝血功能、D-二聚體、心肌酶譜、腦鈉肽(BNP)和動(dòng)脈血?dú)夥治龅龋?5)CT肺動(dòng)脈照影(CTPA)和/或肺通氣灌注掃描等；(6)心臟超聲和下肢靜脈超聲等。并根據(jù)臨床信息將患者分為中危和低危APTE。

1.2.2 治療方法 序貫抗凝組：給患者皮下注射低分子量肝素鈣0.1 ml/10 kg，1 次/12 h，治療開始后第1～3天加服華法令(初始劑量3 mg/d)，低分子肝素鈣須至少應(yīng)用5 d，兩者至少重疊應(yīng)用4～5 d。根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)調(diào)整華法令用量。當(dāng)INR連續(xù)2 d為2～3時(shí)即可停用低分子肝素鈣，繼續(xù)口服華法令至少6個(gè)月。單藥抗凝組：給患者皮下注射低分子量肝素鈣0.1 ml/10 kg，1 次/12 h，至少6個(gè)月。

1.2.3 隨訪 治療60 d后呼吸科門診復(fù)診，進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)。隨訪間期病情加重或復(fù)發(fā)者隨時(shí)入院治療。臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)包括癥狀和體格檢查、血清學(xué)化驗(yàn)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、心臟和下肢靜脈超聲檢測(cè)、肺動(dòng)脈CTPA、不良反應(yīng)發(fā)生率(如血小板減少、出血等)以及臨床預(yù)后觀察指標(biāo)包括病死率、再栓塞率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、動(dòng)脈血氧分壓、吸煙率、基礎(chǔ)疾病患病率及嚴(yán)重程度和腫瘤類型分布間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表1)。具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值；PaO2=動(dòng)脈血氧分壓

2.2 兩組患者療效和預(yù)后比較 在抗凝治療60 d后，兩組患者動(dòng)脈血氧分壓水平、再栓塞率和病死率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而血小板減少發(fā)生率和出血率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

表2 兩組患者治療60 d療效和預(yù)后比較

Table2 Comparison of the 60-day treatment effect and prognosis of patients between the two groups

組別例數(shù)PaO2(x±s，mmHg)血小板減少〔n(%)〕出血〔n(%)〕再栓塞〔n(%)〕死亡〔n(%)〕序貫抗凝組5373±1712(22 6)13(24 5)11(20 8)14(26 4)單藥抗凝組3782±11 9(24 3) 7(18 9) 1(2 7) 3(8 1) 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值3 047?0 0300 4004 6804 770P值0 003 0 8530 5290 0310 029

注：*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值

3 討論

APTE是一種威脅我國(guó)居民生命健康的重要疾病。近年來(lái)隨著我國(guó)臨床醫(yī)生診斷意識(shí)和水平的持續(xù)進(jìn)步，APTE患者大多得到及時(shí)和有效的治療。惡性腫瘤是APTE發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。有研究認(rèn)為惡性腫瘤患者APTE的發(fā)病率可達(dá)非惡性腫瘤患者的5倍之多[6]。目前國(guó)內(nèi)和國(guó)際上均主張需根據(jù)病情嚴(yán)重程度制定相應(yīng)的APTE治療方案[2]。首先根據(jù)發(fā)病時(shí)是否有休克、低血壓、右心室功能不全或心肌損傷等將患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，即高危、中危和低危。對(duì)位于溶栓時(shí)間窗內(nèi)的高危而無(wú)溶栓禁忌證患者推薦溶栓治療。而中危和低?；颊咭话悴捎玫头肿痈嗡鼗蚱胀ǜ嗡嘏c華法令的序貫抗凝治療。應(yīng)用低分子肝素?zé)o需常規(guī)監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，且引起出血和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生率相對(duì)較低，目前在國(guó)內(nèi)外得以更加廣泛地應(yīng)用[2,5]。Merli等[3]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)低分子肝素/華法令序貫抗凝可有效治療包括APTE在內(nèi)的靜脈血栓栓塞癥。然而這一治療方案在癌癥相關(guān)APTE患者中并未取得理想療效。Prandoni等[7]的研究中，癌癥相關(guān)APTE患者接受序貫抗凝治療的出血率為12%，而再栓塞率達(dá)21%。本研究中接受序貫抗凝的患者的出血率為24.5%，這可能與本研究將不同程度的皮下出血、牙齦出血和鼻出血等均納入不良反應(yīng)中有關(guān)；再栓塞率為20.8%，略低于Prandoni等[7]的研究結(jié)果。Louzada等[4]的研究中癌癥相關(guān)APTE患者雖然接受了正規(guī)的低分子肝素和華法令序貫抗凝治療，仍有約三分之一的癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥患者在三個(gè)月內(nèi)死亡，而非癌癥相關(guān)的患者僅有5%死亡。

癌癥相關(guān)APTE患者對(duì)以華法令為基礎(chǔ)的序貫抗凝治療抵抗的原因并不清楚，可能是因?yàn)榘┌Y細(xì)胞可異常表達(dá)多種與凝血有關(guān)的物質(zhì)，如組織因子和半胱氨酸蛋白酶等[8-9]。也可能是因?yàn)槿A法令主要在肝臟代謝，明顯受細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)活性影響，且與多種藥物有相互作用，而癌癥患者治療藥物復(fù)雜多樣可能影響華法令的血藥濃度，導(dǎo)致療效不佳。此外針對(duì)癌癥的放療和化療均損傷血管內(nèi)皮，也可促進(jìn)再栓塞的發(fā)生。目前美國(guó)國(guó)家惡性腫瘤綜合網(wǎng)絡(luò)和美國(guó)臨床癌癥學(xué)會(huì)都推薦以低分子肝素單藥抗凝方案替代普通肝素/低分子肝素和華法令序貫抗凝方案用以治療癌癥相關(guān)APTE[1]。一項(xiàng)在加拿大開展的，在癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞綜合癥患者中比較低分子肝素長(zhǎng)程抗凝方案與低分子肝素和華法令序貫抗凝方案療效的研究發(fā)現(xiàn)，前者可明顯減少再栓塞的發(fā)生[10]。另一項(xiàng)研究總結(jié)分析了8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)低分子肝素單藥抗凝方案在癌癥相關(guān)APTE中的療效明顯優(yōu)于序貫抗凝治療[11]。從本研究結(jié)果來(lái)看低分子肝素單藥抗凝可降低患者再次發(fā)生栓塞的危險(xiǎn)，提高患者的生存率，而血小板減少和出血的發(fā)生率沒(méi)有顯著區(qū)別。在我國(guó)低分子肝素單藥抗凝方案尚未被醫(yī)療工作者廣泛和深入認(rèn)識(shí)，希望通過(guò)本研究能夠?yàn)槲覈?guó)癌癥相關(guān)APTE的治療水平的提高做出一定貢獻(xiàn)。

總之，與傳統(tǒng)的以華法令為基礎(chǔ)的序貫抗凝治療相比，低分子肝素單藥抗凝治療可更加有效治療癌癥相關(guān)APTE，改善患者預(yù)后。在我國(guó)更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究將為這一方案的實(shí)施提供進(jìn)一步理論支持。

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