危重癥手足口病(4期)患兒臨床分析及隨訪研究

付四毛，羅序峰，溫小麗，何冰潔，劉玉玲，朱建萍，吳 濤，張 勝，龍曉玲，馬立忠

手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)是腸道病毒感染引起的急性傳染病，以發(fā)熱和手、足、口腔、臀部皰疹為主要表現(xiàn)。臨床分為4期：手足口出疹期、神經(jīng)系統(tǒng)受累期、心肺功能衰竭前期和心肺功能衰竭期，大多預(yù)后良好，部分可發(fā)展為重癥、危重癥，甚至死亡。危重癥手足口病患兒是臨床防治的重點(diǎn)。本研究收集我院2010年5月—2011年6月收治的17例危重癥手足口病(4期)患兒臨床資料并進(jìn)行分析，探討臨床特征及預(yù)后，為其診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年5月—2011年6月我院收治的診斷為危重癥手足口病患兒17例。其中男8例，女9例；患兒年齡最小為2個(gè)月，最大為7歲8個(gè)月，平均為(19.8±11.1)個(gè)月；入院時(shí)病程最短為3 h，最長(zhǎng)為5 d，平均為(3.2±0.8)d。

1.2 診斷依據(jù) 根據(jù)衛(wèi)生部制定的腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專(zhuān)家共識(shí)(2011年版)[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并滿足第4期的臨床表現(xiàn)，即心動(dòng)過(guò)速(個(gè)別患兒心動(dòng)過(guò)緩),呼吸急促，口唇紫紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體，持續(xù)血壓降低或休克。

1.3 研究方法 查閱病歷，進(jìn)行回顧性分析，收集以下資料：(1)發(fā)病年齡、性別；(2)熱峰、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、入院時(shí)病程及呼吸機(jī)機(jī)械通氣時(shí)間等；(3)腦脊液、腦電圖、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、顱腦CT或MRI檢查及病原學(xué)檢查等輔助檢查結(jié)果；(4)治療及隨訪結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 患兒入院時(shí)均有發(fā)熱，熱峰為(38.8±0.7)℃，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為(3.6±1.8)d，伴有抽搐9例、肢體抖動(dòng)15例、惡心嘔吐15例。呼吸機(jī)通氣時(shí)間為(7.3±6.5)d?；純壕锌确奂t色泡沫痰或插管見(jiàn)粉紅色泡沫痰或血性液體。

2.2 病原學(xué)檢查 EV71感染15例，柯薩奇病毒A16型(COA16)感染2例。

2.3 輔助檢查 影像學(xué)檢查顱腦MRI陽(yáng)性6例，為腦干損傷(見(jiàn)圖1)，CT陽(yáng)性2例(見(jiàn)圖2)；脊髓MRI陽(yáng)性2例(見(jiàn)圖3)。腦脊液白細(xì)胞為(30.06±40.82)×106/L，腦脊液蛋白為(0.41±0.15)g/L。腦電圖提示慢波背景活動(dòng)12例，雙顳區(qū)可見(jiàn)少量尖慢波3例，未見(jiàn)異常2例。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位示腦干上下段均受損10例，腦干上段受損2例，腦干下段受損2例，正常3例。

2.4 治療 入院后予氣管插管，呼吸機(jī)輔助治療。同時(shí)給予以下治療：(1)靜脈注射丙種球蛋白1 g·kg-1·d-1，總量為2 g/kg；(2)予甲潑尼龍10～20 mg·kg-1·d-1,沖擊3～5 d；(3)循環(huán)不良時(shí)加用靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液20 ml/kg,擴(kuò)充血容量，東莨菪堿0.01～0.10 mg/kg,每10～30 min重復(fù)應(yīng)用1次；(4)甘露醇1 g·kg-1·次-1，每3～6 h 1次，必要時(shí)聯(lián)用清蛋白、呋塞米(速尿)、3%氯化鈉；(5)予米力農(nóng)0.5 μg·kg-1·min-1，多巴胺2.5～10 μg·kg-1·min-1；(6)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征、動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果；(7)急性期采用亞低溫治療加強(qiáng)對(duì)腦的保護(hù)；(8)入院1周或體溫正常后及時(shí)請(qǐng)康復(fù)科會(huì)診，予中藥口服及針灸、按摩等各種康復(fù)鍛煉。

注：腦干背側(cè)壞死

圖2 顱腦CT檢查

Figure2 Craniocerebral CT examination

注：胸10-腰1節(jié)段水平脊髓及脊髓圓錐區(qū)中央管擴(kuò)張部分脊髓實(shí)質(zhì)信號(hào)稍增高,呈輕度水腫改變

圖3 脊髓MRI檢查

Figure3 Spinal MRI examination

注：A為上呼吸機(jī)7 d，脫機(jī)后第一次查MRI，示腦干壞死；B為出院后3個(gè)月復(fù)查，示腦干壞死部分逐漸恢復(fù)，殘留少許軟化灶；C為出院后10個(gè)月復(fù)查，示腦干壞死部分完全恢復(fù)

圖1 顱腦MRI檢查

Figure1 Craniocerebral MRI examination

2.5 隨訪結(jié)果 家長(zhǎng)放棄治療5例(放棄時(shí)間分別為入院后1、3、7、30、50 d)。出院時(shí)完全治愈4例；8例遺留后遺癥，其中遺留斜視(外展神經(jīng)損害)3例，面癱(面神經(jīng)損傷)2例，吞咽功能障礙(舌咽神經(jīng)損傷)2例，肢體活動(dòng)功能障礙4例。另外1例治療30 d無(wú)法撤離呼吸機(jī)轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院治療。隨訪1年，吞咽功能損傷患兒恢復(fù)正常、外展神經(jīng)受損患兒恢復(fù)正常、面神經(jīng)損傷患兒1例恢復(fù)正常，另外1例患兒仍有輕微的閉眼困難；肢體活動(dòng)障礙患兒有2例恢復(fù)正常。隨訪2年，面神經(jīng)損傷患兒恢復(fù)正常；肢體活動(dòng)障礙患兒剩1例仍有活動(dòng)障礙，肌力恢復(fù)至4級(jí)；轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院治療的患兒脫離呼吸機(jī)，可吞咽流質(zhì)及半流質(zhì)，可自行行走，肌力為4級(jí)。

3 討論

手足口病是由腸道病毒(以EV71、CoxA16多見(jiàn))引起的急性傳染病，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發(fā)病率最高。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為4期，第1期為普通病例期，該病預(yù)后良好，治愈率為100%；其他3期的預(yù)后有許多學(xué)者進(jìn)行了研究，其中對(duì)4期的結(jié)局尤為關(guān)注，本研究發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，醫(yī)學(xué)的發(fā)展，該病預(yù)后越來(lái)越好。Huang[2]對(duì)1998年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)手足口病流行期間的44例EV71感染所致神經(jīng)系統(tǒng)感染者進(jìn)行分析：其中4期患兒7例，有5例入院后12 h內(nèi)死亡；另2例遺留嚴(yán)重的后遺癥，需要長(zhǎng)期呼吸機(jī)支持。Chang等[3]對(duì)1998—2003年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)232例神經(jīng)系統(tǒng)受累的手足口病患兒進(jìn)行分析并隨訪平均2.9年，納入4期的患兒共67例，其中39例死亡，存活28例；10例由于拒絕隨訪或離開(kāi)臺(tái)灣而失訪；28例中7例完全恢復(fù)，18例遺留肢體無(wú)力伴萎縮，17例吞咽困難需要管飼，16例需要呼吸機(jī)支持呼吸。江慧敏等[4]對(duì)2011年43例危重癥患兒進(jìn)行隨訪，其中肺出血8例，5例死亡，另3例隨訪1年完全恢復(fù)正常。Huang等[5]對(duì)1998—2004年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)63例EV71感染所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患兒進(jìn)行分析并隨訪平均2.8年，納入4期患兒7例，其中3例死亡；2例完全恢復(fù)；2例遺留嚴(yán)重后遺癥，包括需要呼吸機(jī)支持、管飼、大小便失禁等。本研究數(shù)據(jù)表明，4期患兒共17例，其中5例死亡，4例完全治愈，8例遺留后遺癥患兒隨訪1～2年基本能恢復(fù)正常。隨訪2年，1例肢體肌力下降伴有吞咽困難。

從本研究的治療經(jīng)驗(yàn)看，提高存活率和減少致殘率的關(guān)鍵除了盡早發(fā)現(xiàn)重癥病例、提早干預(yù)外，還需要采用綜合治療的策略，包括：呼吸機(jī)的運(yùn)用，丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素的運(yùn)用，控制顱內(nèi)壓和保持血壓、血糖、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和酸堿平衡，亞低溫治療和積極的康復(fù)介入。(1)呼吸機(jī)的運(yùn)用：Chang等[3]認(rèn)為：EV71病毒直接侵犯神經(jīng)元和缺氧等繼發(fā)性神經(jīng)損傷是導(dǎo)致患兒致死和嚴(yán)重后遺癥的主要原因。早期使用呼吸機(jī)治療可以更好地保證氧的供應(yīng)，減少缺氧繼發(fā)性神經(jīng)元損傷的發(fā)生，同時(shí)由于呼氣末正壓(PEEP)的作用，使肺出血得到控制。陶建平[6]提出了具體的適應(yīng)證：①呼吸頻率及呼吸節(jié)律改變(呼吸暫停、雙吸氣、抽泣樣呼吸、嘆氣樣呼吸等)；②頻繁抽搐，肢體無(wú)意識(shí)抖動(dòng)、抽動(dòng)；③眼球震顫，雙眼凝視或眼球上翻；④短期內(nèi)肺部出現(xiàn)濕啰音；⑤胸片顯示肺部有滲出性改變；⑥面色蒼白、蒼灰、紫紺；⑦四肢末梢冷、大理石紋、蒼白或紫紺，毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長(zhǎng)(>2 s)；⑧超過(guò)該年齡組正常心率，收縮壓大于110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓低于60 mm Hg，超過(guò)3 h。出現(xiàn)以上情況之一者，立即施行氣管插管予呼吸機(jī)輔助通氣。2006年機(jī)械通氣臨床應(yīng)用指南[7]與以往指南對(duì)比發(fā)現(xiàn)：以往指南需要患者存在嚴(yán)重低氧血癥或上氣道堵塞等嚴(yán)重情況下才需要行氣管插管機(jī)械通氣，但在手足口病的救治過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有呼吸頻率、呼吸節(jié)律改變或血壓、心率異常時(shí)就需要進(jìn)行機(jī)械通氣，即就是早期供氧的需要。在臨床中還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于3歲左右的患兒，突然不說(shuō)話或者說(shuō)話變慢也是插管呼吸機(jī)治療的指征。本研究有2例患兒在就診過(guò)程中發(fā)現(xiàn)突然不說(shuō)話，急測(cè)心率加快、血壓升高，插管見(jiàn)粉紅色泡沫痰涌出。本研究認(rèn)為患兒突然停止說(shuō)話是因?yàn)闅夤軆?nèi)有大量的滲出物，說(shuō)話時(shí)容易噴出，處于一種本能的反應(yīng)而停止說(shuō)話。在呼吸機(jī)的使用策略上需要注意高PEEP和參照采用保護(hù)性通氣策略。(2)丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素的運(yùn)用：在我國(guó)手足口病診療指南中明確提出重癥手足口病可使用丙種球蛋白。通過(guò)回顧性的研究發(fā)現(xiàn)：早期使用丙種球蛋白可以減輕患兒的病情[8-11]，如文獻(xiàn)[8]中215例重癥手足口病(表現(xiàn)為心率增快、循環(huán)變差、意識(shí)改變)存活者中有204例使用了丙種球蛋白，9例重癥手足口病死亡病例中有1例使用了丙種球蛋白。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)重癥手足口病患兒使用丙種球蛋白后促炎性反應(yīng)因子明顯減少。但是缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證丙種球蛋白在重癥手足口病治療中的具體價(jià)值。腎上腺皮質(zhì)激素從藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)有極強(qiáng)的抗炎作用，能降低微血管通透性，穩(wěn)定細(xì)胞膜并恢復(fù)鈉泵功能，防止或減弱自由基引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。對(duì)肺泡Ⅱ型細(xì)胞有保護(hù)作用，促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌，降低肺泡表面張力。在手足口病爆發(fā)初期認(rèn)為手足口病導(dǎo)致炎癥瀑布鏈的發(fā)生，使用糖皮質(zhì)激素行抗炎性反應(yīng)，并在2010版手足口病指南[13]中提出對(duì)于重癥手足口病(2期)可予小劑量糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)于危重癥手足口病(3、4期)可予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，隨著對(duì)糖皮質(zhì)激素副作用的考慮和對(duì)手足口病理論的研究加深，大家對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用更加慎重，2011版共識(shí)[1]中對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(2期)不主張使用糖皮質(zhì)激素，3期和4期可酌情給予小劑量糖皮質(zhì)激素治療。甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，氫化可的松3～5 mg·kg-1·d-1，地塞米松0.2～0.5 mg·kg-1·d-1，完全未提大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的指證，2012年陸國(guó)平等[14]指出中國(guó)臺(tái)灣已經(jīng)不再使用激素治療手足口病。從我們臨床的觀察來(lái)看，使用糖皮質(zhì)激素后可以使患兒的體溫下降、心率下降、呼吸減慢，更容易調(diào)整患兒的內(nèi)環(huán)境平衡，保持生命體征的穩(wěn)定，有利于患兒的康復(fù)。在無(wú)指南及診斷標(biāo)準(zhǔn)明確禁止使用的情況下，本研究建議使用糖皮質(zhì)激素，但是需要密切注意患兒的病情變化，盡早減量和停用。(3)控制顱內(nèi)壓：既往認(rèn)為EV71主要侵犯腦干，對(duì)腦皮質(zhì)侵犯少，認(rèn)為手足口病導(dǎo)致顱高壓少見(jiàn)，但病理報(bào)告EV71感染存在嚴(yán)重腦細(xì)胞腫脹[15-16]，理論認(rèn)為是繼發(fā)的缺氧缺血導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫和凋亡，并且現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)EV71可以直接侵犯腦組織，還有在手足口病前期常輸注大量液體，這些因素均可導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高和腦細(xì)胞水腫。所以控制顱內(nèi)壓在危重癥手足口病的治療中顯得非常重要。在臨床工作中可以采用檢測(cè)顱高壓的臨床表現(xiàn)(比如視乳頭水腫，血壓、心率的突然升高和加快等)來(lái)觀察顱內(nèi)壓，同時(shí)采用腰椎穿刺、視覺(jué)誘發(fā)電位等檢查手段來(lái)檢測(cè)顱內(nèi)壓，具體治療上可以采用甘露醇、速尿、呼吸機(jī)過(guò)度通氣、甘油果糖、高滲氯化鈉溶液等保持顱內(nèi)壓穩(wěn)定。(4)亞低溫治療和積極的康復(fù)介入：亞低溫作為一種腦保護(hù)的治療措施，在腦創(chuàng)傷領(lǐng)域已經(jīng)廣泛使用并推廣，在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染方面，有許多學(xué)者進(jìn)行了積極的探索，解備卿等[17]對(duì)24例重型乙型腦炎采用亞低溫的治療方法，與對(duì)照組相比在體溫恢復(fù)時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、腦膜刺激征消失時(shí)間、治愈率等方面均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明亞低溫治療對(duì)于兒童病毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染具有積極的作用。李強(qiáng)等[18]對(duì)重癥病毒性腦炎進(jìn)行亞低溫治療后發(fā)現(xiàn)：亞低溫療法可抑制內(nèi)啡肽和神經(jīng)元特異性烯醇化酶釋放，有保護(hù)重癥病毒性腦炎患兒神經(jīng)元細(xì)胞核神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞繼發(fā)性損害的作用。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)危重癥手足口病患兒采用亞低溫治療后患兒體溫控制理想，首先切斷了高熱導(dǎo)致的繼發(fā)性腦部代謝增高和軀體代謝增高，減少需氧量。在減少能量攝入的同時(shí)保持體內(nèi)環(huán)境的平衡。其次在亞低溫情況下，腦部需氧量減少，能量供應(yīng)減少，細(xì)胞膜更容易處于一種穩(wěn)定的狀態(tài)下，減少腦細(xì)胞的水腫和凋亡。積極的康復(fù)治療包括了撤離呼吸機(jī)的治療和撤離呼吸機(jī)后功能的鍛煉治療。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于撤機(jī)困難的患兒及早引入康復(fù)治療的理念，采用針灸、按摩等方式可以提高撤機(jī)的成功率和縮短上機(jī)時(shí)間，對(duì)于撤離呼吸機(jī)后吞咽功能的鍛煉、肢體活動(dòng)的功能鍛煉可以促進(jìn)患兒的康復(fù)。

影像學(xué)和預(yù)后的關(guān)系：有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)組織不可再生，影像學(xué)顯示神經(jīng)組織壞死則提示預(yù)后不好，從本研究的臨床觀察看，神經(jīng)影像學(xué)不具有預(yù)測(cè)作用，本研究中腦干背側(cè)壞死的病例預(yù)后良好，后期隨訪可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)組織修復(fù)。李杰等[19]對(duì)5例神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)陽(yáng)性的重癥手足口病患兒進(jìn)行追蹤發(fā)現(xiàn)：3例患兒神經(jīng)影像學(xué)顯示的壞死部分在2周左右消失，4例完全痊愈出院，1例遺留下肢無(wú)力癥狀。所以神經(jīng)影像學(xué)檢查只是幫助我們判斷病情的一個(gè)手段，不能作為預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)，給家長(zhǎng)帶來(lái)放棄的思想，影響患兒的最終預(yù)后。

1 衛(wèi)生部.腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專(zhuān)家共識(shí)(2011年版)[EB/OL].http://www.cmda.gov.cn/yishizhiyexinxi/linchuangzhenliaofangan/2011-05-24/9596.html.

2 Huang CC.Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection[J].New Engl J Med,1999,341(3):936-942.

3 Chang LY,Huang LM,Gau SS,et al.Neurodevelopment and cognition in children after enterovirus 71 infection[J].N Engl J Med,2007,356(12):1226-1234.

4 江慧敏,高媛媛,林海生,等.兒童危重癥手足口病43例臨床特點(diǎn)分析[J].廣州醫(yī)藥,2010，41(3)：27-30.

5 Huang MC,Wang SM,Hsu YW,et al.Long-term cognitive and motor deficits after enterovirus 71 brainstem encephalitis in children[J].Pediatrics,2006,12，118(6)：e1785-e1788.

6 陶建平.重癥手足口病機(jī)械通氣策略[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2010，25(2)：117-118.

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).機(jī)械通氣臨床應(yīng)用指南(2006)[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2007,19(2)：65-72.

8 Ooi M,Wong S,Mohan A,et al.Identification and validation of clinical predictors for the risk of neurological involvement in children with hand,foot,and mouth disease in Sarawak[J].BMC Infect Dis,2009,9:3.

9 Chang LY,Hsia SH,Wu CT,et al.Outcome of enterovirus 71 infections with or without stage-based management:1998 to 2002[J].Pediatr Infect Dis J,2004,23(4):327-332.

10 石軍.不同類(lèi)型手足口病患兒心功能改變情況研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(2)：490.

11 李保強(qiáng).手足口病的藥物治療進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(6)：1064.

12 Wang SM,Lei HY,Huang MC,et al.Modulation of cytokine production by intravenous immunoglobulin in patients with enterovirus 71-associated brainstem encephalitis[J].J Clin Virol,2006,37(1):47-52.

13 衛(wèi)生部.手足口病診療指南(2010年版)[EB/OL].http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201004/46884.htm.

14 陸國(guó)平,朱啟镕.腸道病毒71型感染所致危重癥手足口病診治中的一些思考[J].中華兒科雜志,2012,50(4)：244-249.

15 郭賞，蔡莉芬，孫梅花，等.重癥手足口病臨床分析[J].河北醫(yī)藥，2011，33(13)：2013.

16 林濤.丙種球蛋白及干擾素治療手足口病合并病毒性腦炎臨床療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16(1)：323.

17 解備卿，郝青梅.選擇性頭部亞低溫治療小兒重型流行性乙型腦炎45例療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2009，24(1)：75-76.

18 李強(qiáng)，黃月艷，陳霞靜.亞低溫對(duì)重癥病毒性腦炎患兒血清β-內(nèi)啡肽及神經(jīng)元特異性烯醇化酶的影響[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2006，21(20):1419-1422.

19 李杰，周旭峰.小兒手足口病腦炎的MRI表現(xiàn)特征[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2010,18(1)：19-21.