肝動脈熱灌注化療栓塞對原發(fā)性肝癌碘化油沉積及療效的影響*

王振軍，胡鴻濤，黎海亮

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射介入科;河南省腫瘤醫(yī)院放射介入科 鄭州450003

動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)在國內(nèi)外被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌的有效治療手段之一［1］。臨床研究［2-4］顯示TACE 對肝癌的療效與碘化油的沉積呈正相關(guān)，即碘化油充盈愈完全，患者生存率愈高。近年來，經(jīng)動脈熱灌注化療后TACE 治療原發(fā)性肝癌表現(xiàn)出安全、高效、可提高患者免疫功能的特點，日益受到重視［5-6］。作者就肝動脈熱灌注化療后TACE 治療對中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效進(jìn)行分析，同時就熱灌注化療對碘化油沉積的影響做進(jìn)一步的探討，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1．1 研究對象 入組標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性肝癌，無血管侵犯、肝外臟器轉(zhuǎn)移，肝功能Child-Pugh 分級為A、B級，預(yù)計生存期在6個月以上且為初診患者。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，選取2010年1月至2012年10月在河南省腫瘤醫(yī)院治療的96例原發(fā)性肝癌患者，其中男84例，女12例;年齡26～75歲，中位年齡55歲;其中86例依據(jù)臨床資料、影像學(xué)(CT、B 超、DSA、MRI等)檢查結(jié)合血清AFP 測定明確診斷，余10例經(jīng)肝穿刺活檢確診;均無治療相關(guān)禁忌證。將96例患者分為兩組。熱灌注組48例，其中男43例，女5例，瘤體最大徑≤5 cm15例，＞5 cm33例;單發(fā)腫瘤患者12例，多發(fā)腫瘤患者36例;肝功能Child-Pugh 分級為A 級者28例，B 級者20例。對照組48例，其中男41例，女7例，瘤體最大徑≤5 cm 16例，＞5 cm 32例;單發(fā)腫瘤患者10例，多發(fā)腫瘤患者38例;肝功能Child-Pugh 分級為A 級者26例，B 級者22例。該研究通過了醫(yī)院倫理委員會審查，所有入組患者均在術(shù)前簽署知情同意書。

1．2 治療方法 患者均采用經(jīng)皮穿刺動脈插管，對肝動脈及可能存在的腫瘤供血動脈行動脈造影，確定腫瘤供血動脈后，將導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈內(nèi)(必要時使用微導(dǎo)管)。熱灌注組:將鹽酸吉西他濱(1 000 mg/m2)用生理鹽水稀釋后加入熱灌注化療桶中(HGC-3000 腫瘤介入熱療機，珠海)，以0．5～1．0 mL/s 流率進(jìn)行熱灌注，將動脈導(dǎo)管入口處的溫度設(shè)定在51℃，而到達(dá)腫瘤的溫度維持在41～43℃，隨后用鹽酸吉西他濱200 mg/m2、卡鉑200 mg/m2、碘化油5～20 mL 混合后經(jīng)腫瘤供血動脈行超選擇性肝動脈化療栓塞。對照組:直接行常溫下而不是行熱灌注化療，其他治療流程及用藥均與熱灌注組相同?；颊叩慕槿胫委熢O(shè)定為每4 周重復(fù)1次，直至患者病情完全緩解或不能耐受。

1．3 觀察指標(biāo) ①肝功能變化:治療前、治療后第3天及30天測定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。②影像學(xué)療效評價:治療后第30天行CT 掃描，依據(jù)實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)［5］評估客觀療效，臨床有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。③介入次數(shù)。④碘化油沉積情況的評估:治療1、3個月后CT 評估碘化油沉積情況。根據(jù)文獻(xiàn)［7］報道將碘化油在腫瘤內(nèi)部沉積分為4 型。Ⅰ型:碘化油均一沉積于腫瘤內(nèi);Ⅱ型:碘化油缺損性沉積，腫瘤內(nèi)碘化油總量＞80%;Ⅲ型:碘化油沉積為散在斑片狀，腫瘤內(nèi)總量為30%～79%;Ⅳ型:腫瘤內(nèi)碘化油總量＜30%。Ⅰ+Ⅱ型為有效。⑤生存期:從首次治療時開始，直至患者死亡或隨訪結(jié)束。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18．0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組不同時間點ALT、AST 水平的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，臨床有效率和碘化油沉積的比較采用χ2檢驗，介入治療次數(shù)的比較采用兩獨立樣本t 檢驗，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線并進(jìn)行l(wèi)ogrank 檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0．05。

2 結(jié)果

2．1 肝功能的變化 治療30 d 內(nèi)兩組均無患者死亡。兩組患者在治療后第3天ALT、AST 水平較治療前急劇升高，熱灌注組升高幅度更大;治療后第30天兩組ALT、AST 恢復(fù)正常。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能的變化 U/L

2．2 影像學(xué)療效評價 熱灌注組患者病情完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展分別為0、36、7、5例，臨床有效率為75．00%(36/48);對照組分別為0、19、18、11例，臨床有效率為39．58%(19/48)。兩組臨床有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 12．303，P＜0．001)。

2．3 介入治療次數(shù) 熱灌注組行介入治療(2．79 ±1．25)次，對照組(3．46 ±1．50)次，熱灌注組明顯少于對照組(t=2．360，P=0．020)。

2．4 碘化油沉積情況 見表2、3。治療1、3個月后熱灌注組碘化油有效沉積率均高于對照組。

表2 兩組患者治療1個月后碘化油沉積情況比較例

表3 兩組患者治療3個月后碘化油沉積情況比較

2．5 生存分析 對96例患者進(jìn)行3～32個月隨訪，失訪5例，其中熱灌注組3例、對照組2例。兩組生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=23．411，P＜0．001)，熱灌注組中位生存期為24個月(95%CI 為20～29個月)，對照組為19個月(95%CI 為18～20個月)，熱灌注組明顯長于對照組。

3 討論

TACE 可以充分栓塞肝癌病變血管，減少局部血供，其臨床療效與腫瘤內(nèi)碘化油滯留量成正比［2］，患者生存率與碘化油沉積情況呈正相關(guān)［3-4］。Choi 等［8］對27例肝癌患者先行肝動脈化療栓塞，然后手術(shù)切除，病理和CT 檢查的對比發(fā)現(xiàn)碘化油沉積濃密的病灶腫瘤壞死程度達(dá)98%，碘化油沉積區(qū)無存活的腫瘤組織，而碘化油沉積少的病灶壞死程度只有64%。因此如何提高腫瘤內(nèi)碘化油滯留量成為提高TACE 療效的關(guān)鍵問題。

碘化油可長期停滯于癌組織的血管間隙和毛細(xì)血管內(nèi)，栓塞腫瘤的供血毛細(xì)血管。此外，碘化油攜帶抗癌藥物，可在腫瘤組織內(nèi)形成高濃度的化療環(huán)境，殺死腫瘤細(xì)胞。但是常規(guī)化療灌注用的栓塞劑和溶劑均為常溫，血液溫度高于其溫度，在對患者進(jìn)行動脈血管內(nèi)化療灌注和化療栓塞時容易對腫瘤血管造成冷刺激，導(dǎo)致血管痙攣或血流減慢，致使栓塞劑不易完全充填，而一旦術(shù)后冷刺激因素消失，血流會突然出現(xiàn)一個加速和加壓，則可能導(dǎo)致部分栓塞劑被沖刷，進(jìn)一步消弱栓塞效果。既往報道［5-6］證實熱灌注化療可以提高TACE 的效果，熱灌注溫度為41～45℃時效果最佳，一方面熱灌注對腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用，而正常的肝細(xì)胞因能耐受則不會出現(xiàn)不可逆性損傷;另一方面，化療藥物與熱療的協(xié)同作用被最大化。

該研究中，作者對肝動脈熱灌注化療后TACE治療對中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效進(jìn)行了觀察。術(shù)中作者將動脈導(dǎo)管入口處的溫度設(shè)定在51℃(通過熱灌注儀進(jìn)行設(shè)定)，從而保證到達(dá)腫瘤局部的溫度維持在41～43℃，CT 顯示治療1個月及3個月后熱灌注組患者碘化油有效沉積率均明顯高于對照組，說明熱灌注后立即進(jìn)行碘化油栓塞可明顯提高腫瘤局部碘化油的沉積率和密集率，而正常肝實質(zhì)內(nèi)藥物沉積明顯減少。與對照組比較，熱灌注組臨床有效率提高，中位生存期延長，介入治療次數(shù)減少，說明熱灌注化療后TACE 可明顯提高碘化油的沉積率和密集率，從而減少介入栓塞治療次數(shù)，同時也減少了介入治療對肝功能造成的損傷。原因可能為［5-6］:①熱刺激使得正常肝動脈痙攣收縮，而腫瘤供血動脈因發(fā)育不完善出現(xiàn)擴張。②熱刺激使腫瘤毛細(xì)血管滲透性增加，可使更多的碘化油沉積于腫瘤內(nèi)，并進(jìn)一步加強了腫瘤末梢血管交通支的栓塞，最終可使栓塞趨于完全。③熱灌注化療栓塞除了使碘化油沉積增多外，還可使其在腫瘤內(nèi)的分布更均勻，這兩種因素均可以延長碘化油的充填時間［7］。此外，熱灌注可以有選擇性地使瘤體溫度增高，腫瘤細(xì)胞會因高溫死亡［9］。局部熱灌注化療還可以進(jìn)一步加強化療藥活性，改變細(xì)胞膜的通透性，促使靶細(xì)胞與化療藥的結(jié)合，增強化療藥物殺傷癌細(xì)胞的作用。與此同時，熱灌注可提升患者自身免疫力，全面抑制化療后腫瘤細(xì)胞的復(fù)活。

總之，熱灌注化療后TACE 可顯著提高肝癌內(nèi)碘化油的沉積率，促進(jìn)腫瘤壞死，減少介入治療次數(shù)，顯著延長患者生存期，這是一種把熱療、栓塞和化療融為一體治療原發(fā)性肝癌既安全又有效的方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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