異基因造血干細胞移植后伊馬替尼維持治療對Ph+ALL療效的Meta分析*

周立昕,宮 薔,陳潔平

(第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院血液病中心,重慶 400038)

費城染色體(Ph+染色體)以9號染色體與22號染色體長臂的相互異位[t(9;22)(q34;q11)]為特征，可形成BCR/ABL融合基因，多見于成人急性淋巴細胞白血病(ALL)患者，為成人ALL中最常見的細胞遺傳學異常，其比例隨年齡而增加，在大于50歲的患者中其發(fā)生率可高達50%以上[1-3]。Ph+ALL采用常規(guī)化學治療的療效差、緩解率低、復發(fā)率高，中位生存時間僅為6～12個月[4-5]。

異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)被認為是惟一有望治愈Ph+ALL的手段，但長期療效并不讓人滿意，移植后長期生存率僅為21%～57%[6]。導致治療失敗的主要原因為復發(fā)，即使在CR1期時行移植仍有近30%的患者復發(fā)[7-9]。如何提高Ph+ALL治療效果是臨床治療的一大難題。伊馬替尼(imatinb,IM)為高效的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，能有效抑制Ph+染色體編碼的BCR/ABL融合基因，為治療Ph+慢性髓系白血病(CML)的一線藥物[10-11]，近年來開始廣泛用于Ph+ALL的治療。多項研究表明聯(lián)合IM的治療方案明顯提高了Ph+ALL的完全緩解率(90%～100%)，同時可降低復發(fā)率并改善無病生存率，使更多患者有機會接受造血干細胞移植，很大程度上改善了Ph+ALL的預后，但復發(fā)的可能性仍較高[12-16]。近年來，IM聯(lián)合Allo-HSCT治療Ph+ALL的研究備受關注，有研究表明Allo-HSCT后IM維持治療可預防復發(fā)并促進長期生存[17-18]，但其作用及有效性仍存在爭議。

本研究收集比較Allo-HSCT后含與不含IM的治療方案或IM不同治療起點對移植后Ph+ALL療效影響的研究，進行系統(tǒng)評價，評估IM在治療移植后Ph+ALL中的作用及療效，旨在為臨床Ph+ALL治療提供線索及依據。

1 資料與方法

1．1一般資料

1.1.1研究對象 (1)經骨髓細胞形態(tài)學、熒光原位雜交法、融合基因檢測等確診為Ph+ALL的患者；(2)無年齡、性別、種族及臨床分期限制；(3)排除患有2種及以上惡性腫瘤者。

1．1．2研究類型 納入比較研究為隨機對照研究(RCT)及觀察性研究，排除歷史對照及自身對照研究，不限發(fā)表時間。

1.1.3干預措施 納入比較移植后用與不用IM或IM不同治療起點對Ph+ALL療效影響的比較研究。

1.1.4結局指標 (1)總生存率；(2)無病生存率；(3)非復發(fā)死亡率；(4)白細胞植入時間；(5)血小板植入時間；(6)復發(fā)率。

1.2方法

1.2.1檢索策略 計算機檢索Cochrane Library及臨床試驗注冊中心(metaregister of controlled trials)、PubMed、EMbase、中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫、中國萬方和中國維普等數(shù)據庫，并輔以手工檢索和文獻追溯，獲取移植后含與不含IM的治療方案或IM不同治療起點對Ph+ALL療效影響的比較研究。檢索時限均從建庫至2014年4月3日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞為acute lymphoblastic leukemia、imatinib、transplantation等；中文檢索詞為急性淋巴細胞白血病、伊馬替尼、移植等。檢索策略無語種限制。

1.2.2文獻篩選 將檢索結果導入文獻管理軟件EndNote X7中，由2位評價員獨立按納入與排除標準篩選文獻并相互核對。首先通過閱讀文獻標題和摘要剔除不相關和重復的研究，獲取可能相關的研究全文，如符合納入標準則納入；通過討論或咨詢第3方解決分歧。

1.2.3資料提取 制定本課題數(shù)據提取表，由2名作者獨立提取資料，并相互核查，有分歧時通過討論或咨詢第3方解決，提取的資料包括：(1)研究的基本信息：題目、發(fā)表雜志、作者等；(2)研究方法：研究設計、偏倚來源等；(2)觀察對象納入標準、干預措施、受試者特征；(3)結果測量指標等。

1.2.4納入研究的方法學質量評價 RCT采用Cochrane的偏倚風險評估工具評價納入研究的方法學質量。非RCT文章采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)評價納入研究質量，量表包括3個部分，共8個條目，滿分為9分。

1.3統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網RevMan5.2軟件進行Meta分析。首先采用χ2檢驗分析納入研究的異質性，當P≥0.10，I2≤50% 時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型。時間事件數(shù)據的提取參照Tierney 等[19]的方法，療效效應量選擇風險比(HR)。對于計量資料，療效效應量選用均數(shù)差(MD)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過森林圖列出異質性檢驗及統(tǒng)計分析結果。使用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏移。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 初檢共獲得1 302 篇文獻，去重后共760篇，通過閱讀題目和摘要排除724，篩選出36篇文獻獲取全文后進行進一步評估，最終納入7篇文獻[20-26]。

2.2納入研究的基本特征及方法學質量評價 納入研究的7篇文獻共包括366例受試對象，所有納入病例均為經骨髓細胞形態(tài)學、熒光原位雜交法、融合基因檢測等確診為Ph+ALL的患者。其中6項回顧性研究目的為Allo-HSCT后Ph+ALL是否使用IM的療效比較，另1項RCT研究為移植后不同IM治療起點的比較。各納入研究的基本特征及方法學評價見表1。

表1 納入非RCT研究的基本特征

+:使用IM；-：未使用IM。

2.3統(tǒng)計分析結果

2.3.1總生存率 共4個研究[20-21,23-24]報告了移植后是否使用IM的總生存率的數(shù)據。異質性檢驗結果P=0.84，I2=0，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組間總生存率比較的效應統(tǒng)計量HR及其95%CI為0.22(0.17～0.27)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見圖1。

圖1 移植后IM(+)組與IM(-)組總生存率比較的Meta分析

2.3.2無病生存率 共4個研究[21,23-25]報道了移植后是否使用IM的無病生存率的數(shù)據。異質性檢驗結果P=0.170，I2=41%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組間無病生存率比較的效應統(tǒng)計量HR及其95%CI為0.84(0.80～0.89)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見圖2。

圖2 移植后IM(+)組與IM(-)組無病生存率比較的Meta 分析

2.3.3非復發(fā)死亡率 2篇研究[20,22]報道了移植后是否使用IM的非復發(fā)死亡率的數(shù)據。異質性檢驗結果P=0.480，I2=0，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組間非復發(fā)死亡率比較的效應統(tǒng)計量HR及其95%CI為0.41(0.20～0.82)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖3。

圖3 移植后IM(+)組與IM(-)組非復發(fā)死亡率比較的Meta分析

圖4 移植后IM(+)組與IM(-)組白細胞植入時間比較的Meta分析

2.3.4白細胞植入時間 共2篇研究[23,25]報道了移植后是否使用IM的白細胞植入時間的數(shù)據。異質性檢驗結果P=0.005，I2=87%，采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組之間白細胞植入時間比較的效應統(tǒng)計量MD及其95%CI為-0.92(-4.35～2.50)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖4。

2.3.5血小板植入時間 共2篇研究[23,25]報道了移植后是否使用IM的血小板植入時間的數(shù)據。異質性檢驗結果P=0.920，I2=0，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示移植后IM(+)組與IM(-)組之間血小板植入時間比較的效應統(tǒng)計量MD及其95%CI為0.78(-1.59～3.16)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖5。

圖5 移植后IM(+)組與IM(-)組血小板植入時間比較的Meta分析

2.3.6復發(fā)率 僅Ram等[22]研究報告了復發(fā)率的數(shù)據，分析表明移植后IM(+)組與IM(-)組之間復發(fā)率比較的效應統(tǒng)計量HR及其95%CI為0.4(0.1～1.5),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3.7移植后IM不同治療起點對療效的影響 Pfeifer等[26]的研究將55名移植后Ph+ALL患者隨機分組，IM治療起點分別為“預防性應用”及“檢測到微小殘留病變(MRD)之后應用”。觀察這兩種不同方法治療移植后Ph+ALL患者的療效差異。結果提示，預防性應用IM與檢測到MRD后應用IM相比，可以顯著降低移植后的分子學復發(fā)率，并延長BCR/ABL檢測持續(xù)陰性的時間。但兩組在緩解持續(xù)時間、無病生存期、總生存率及無事件生存率等方面無明顯差異。兩組均可降低血液學復發(fā)率，獲得持久的緩解，長期預后良好。該試驗同時提示，移植后早期(100 d內)檢測到MRD，與預后不良有關。

2.4發(fā)表偏倚評價 由于納入的研究數(shù)量限制，未采用漏斗圖分析來評估發(fā)表偏倚。

3 討 論

Ph+染色體最早發(fā)現(xiàn)于CML中,見于約98%的CML患者。此后，在ALL中同樣發(fā)現(xiàn)Ph+染色體存在。Ph+ALL存在染色體(9；22)異位并可形成BCR/ABL融合基因，提示臨床預后不良[4-5]，其臨床治療有別于其他類型的ALL。目前認為在CR1期行Allo-HSCT是有望治愈Ph+ALL的主要方法。Allo-HSCT相對單純化學治療的優(yōu)勢已被多項研究證實[27-28]，但長期療效仍有限，研究顯示即使在CR1期行Allo-HSCT仍有近30%的患者復發(fā)[7]。IM能有效抑制Ph+染色體編碼的BCR/ABL融合基因，選擇性抑制Ph+ALL的增殖與抗凋亡作用，其與多種化學治療方案聯(lián)合用于治療Ph+ALL被證實可獲得顯著療效，降低誘導化學治療期的病死率及并發(fā)癥，并獲得了超過90%的完全緩解率[12,16,29]。

Allo-HSCT聯(lián)合IM治療Ph+ALL為近年研究熱點。移植后IM維持治療被認為可預防復發(fā)并促進長期生存[17-18]。文獻[30]報道聯(lián)合應用IM和Allo-HSCT，其3年總生存率為60%～72%，較不聯(lián)合應用IM明顯升高。Mizuta等[31]的研究表明聯(lián)合IM與Allo-HSCT，相比于歷史對照病例，提高了3年總生存率及無病生存率，降低了復發(fā)率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但對非復發(fā)死亡率影響不大(P>0.05)。Nakasone等[32]認為移植后IM可降低慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的發(fā)生及嚴重程度。但Kebriaei等[33]的研究卻持不同觀點，其研究結果顯示在移植前、后使用IM對總生存率、無病生存率、非復發(fā)死亡率及維持MRD等方面均無明顯影響，提示IM未能顯著改善移植前后Ph+ALL患者生存。但不同研究間的患者年齡、誘導時間、移植時疾病狀態(tài)、干細胞來源及預處理方案等的差異均有可能會影響到IM的作用效果。到目前為止，Allo-HSCT后IM維持治療對Ph+ALL作用及療效仍存在爭議[17-18]。

關于移植后IM最佳治療起點尚無定論。現(xiàn)有研究主張根據移植后BCR/ABL轉錄本水平決定IM維持治療開始的時機[18,34-35]。

針對IM對移植后Ph+ALL療效影響的臨床爭議，本研究共納入6項回顧性比較研究及1項RCT研究，包括366例移植后Ph+ALL患者，以移植后是否使用IM或IM的不同治療起點作為切入點進行比較研究，對總生存率、無病生存率、非復發(fā)死亡率、白細胞植入時間、血小板植入時間、復發(fā)率等測量指標進行系統(tǒng)評價和Meta分析。研究結果顯示，移植后Ph+ALL使用IM維持治療，可提高移植后Ph+ALL患者總體生存率，改善其無病生存率，降低移植后非復發(fā)死亡率，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但IM維持治療對白細胞及血小板植入時間及移植后復發(fā)率無明顯影響。對于移植后IM治療起點方面，預防性應用IM與檢測到MRD后應用相比，可降低移植后的分子學復發(fā)率，并延長BCR/ABL檢測持續(xù)陰性的時間。但對于緩解持續(xù)時間、無病生存期、總生存率及無事件生存率等方面均無明顯影響。而移植后早期檢測到BCR/ABL陽性，往往預后較差。

由于受納入病例數(shù)及質量的限制，本系統(tǒng)評價具有一定的局限性。(1)由于原始研究限制，納入了1項RCT及6項回顧性研究,故不能提供基于RCT的較高質量Meta分析。(2)雖然對納入文獻的質量進行了嚴格的評價，但由于非RCT論證強度較低，設計的偏倚可能會導致結論受限。(3)本研究共納入7篇文獻，其中3篇樣本量偏小，可能會增加犯Ⅰ類或Ⅱ類錯誤的概率。

目前關于IM治療Ph+ALL的爭議問題很多。本文僅針對移植后IM維持治療對Ph+ALL的療效問題進行了Meta分析，得出的結論為，移植后IM維持治療可一定程度上提高總體生存率，改善其無病生存率，降低移植后非復發(fā)死亡率，但對移植后血細胞植入時間無明顯影響，對復發(fā)率的影響仍存在爭議。受現(xiàn)有研究數(shù)量及質量限制，移植后最佳IM治療起點尚無定論。

由于本系統(tǒng)評價存在的局限性，對結果的解析需謹慎，需要進一步開展高質量RCT，對該臨床問題進行更深入的探索，為IM維持治療在移植后Ph+ALL中的應用問題提供更可靠的依據。

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