百樂眠膠囊治療失眠癥肝郁陰虛證的臨床研究

鄒建東賈 云李如英姜亞軍顧錫鎮(zhèn)

（1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京，210029；2揚子江藥業(yè)集團有限公司，泰州，225321）

百樂眠膠囊治療失眠癥肝郁陰虛證的臨床研究

鄒建東1賈 云2李如英1姜亞軍1顧錫鎮(zhèn)1

（1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京，210029；2揚子江藥業(yè)集團有限公司，泰州，225321）

目的：評價百樂眠膠囊對失眠癥肝郁陰虛證的改善作用。方法：采用隨機、雙盲雙模擬、平行對照、多中心臨床研究方法納入10家醫(yī)院454例失眠癥肝郁陰虛證患者。治療組342例服用試驗藥百樂眠膠囊和天王補心丸模擬劑，對照組112例服用對照藥天王補心丸和百樂眠膠囊模擬劑。連續(xù)4周為1個療程，觀察時間為5周。結(jié)果：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)積分的變化及中醫(yī)證候療效治療組均優(yōu)于對照組，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：百樂眠膠囊治療失眠癥肝郁陰虛證具有較好的療效及安全性。

百樂眠膠囊；失眠癥；肝郁陰虛證

失眠癥是一種常見的生理心理疾患。據(jù)世界衛(wèi)生組織對14個國家15個地區(qū)的25 916名在基層醫(yī)療就診患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，27%的人有睡眠問題。據(jù)中國睡眠研究會公布的最新睡眠調(diào)查結(jié)果，中國成年人失眠發(fā)生率為38.2%，高于國外發(fā)達國家的失眠發(fā)生率。長期失眠會嚴(yán)重威脅人們的健康，對生活和工作產(chǎn)生不利影響，甚至?xí)斐蓢?yán)重的事故。本研究為百樂眠膠囊治療失眠癥（肝郁陰虛證）的有效性和安全性的隨機、雙盲雙模擬、平行對照、多中心臨床試驗研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1997年美國睡眠醫(yī)學(xué)研究學(xué)會《睡眠障礙國際分類》ICSD制定[1]；2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》（中華中醫(yī)藥學(xué)會，ZYYXH/T4～49—2008）制定[2]；3）自愿參加本試驗，并簽署知情同意[3]；4）符合ICSD關(guān)于失眠癥（心理生理性失眠）的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)；5）符合中醫(yī)不寐肝郁陰虛證候的辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]；6）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)[5]；7個因子成分的累計分＞7分；7）病程在1～12個月之間；8）年齡在18～70歲之間，性別不限；9）漢密頓抑郁量表積分≥8分，漢密頓焦慮量表積分≥7分不得入組。

1.2 臨床資料 本研究由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會的審查批準(zhǔn)，于2012年5月至2013年5月由江蘇省中醫(yī)院、長春市中醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、常州市中醫(yī)院、河北省中醫(yī)院、濟南市中醫(yī)院、南京市第一醫(yī)院、南京市中醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、揚州市中醫(yī)院等10家單位參加，參加本試驗志愿受試患者共計454名分為治療組342例，其中男112例，女228例，平均年齡（45.44±13.71）歲，平均病程（5.19±3.04）個月，首診匹茲堡睡眠指數(shù)總分（11.95±2.35）；對照組112例，其中男38例，女74例，平均年齡（43.73±14.78）歲，平均病程（6.00± 3.07）個月，首診匹茲堡睡眠指數(shù)總分（11.73±2.42）。兩組在性別、年齡、病程、首診匹茲堡睡眠指數(shù)總分等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組具有可比性。

1.3 治療方法 導(dǎo)入期服用方法：第-7～-1 d（為避免前期服用藥物對療效判斷的影響，所以在正式服用試驗藥品之前的1周，服用安慰劑，相當(dāng)于一個體內(nèi)藥物成分的清洗）服用導(dǎo)入期安慰劑，4粒/次，2次/d。雙盲治療期服用方法：治療組服用百樂眠膠囊（揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)），4粒/次，2次/d；天王補心丸模擬劑，1丸/次，2次/d，連續(xù)4周。對照組服用天王補心丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠生產(chǎn)），1丸/次，2次/d；百樂眠膠囊模擬劑[6]，4粒/次，2次/d，連續(xù)4周為1個療程，第7 d、第14 d、第28 d、第35 d（治療后隨訪，可電話進行）各隨訪1次。觀察時間為5周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）主要療效指標(biāo)：治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的變化。2）次要療效指標(biāo)：睡眠潛入期（SL）、入睡后覺醒次數(shù)（WASO）、嗜睡量表（Epiworth，ESS）、中醫(yī)證候療效。3）安全性觀察指標(biāo)：血常規(guī)（紅細胞總數(shù)、血紅蛋白、白細胞總數(shù)、血小板計數(shù)）、尿常規(guī)（尿紅細胞、尿蛋白）、大便常規(guī)+隱血（OB），心電圖，肝功能（AST、ALT、ALP、γ-GGT、TBIL）、腎功能（BUN、Cr），不良事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究數(shù)據(jù)報告采用南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院和南京海泰醫(yī)療信息系統(tǒng)有限公司研發(fā)的臨床研究數(shù)據(jù)采集與管理系統(tǒng)（E-Clinical Study）[7-8]，采用SAS 9.2統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理。分類指標(biāo)的統(tǒng)計描述用例數(shù)和百分比表示，計量指標(biāo)采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、四分位數(shù)、最小值、最大值進行描述。假設(shè)檢驗：主要療效指標(biāo)的假設(shè)檢驗用優(yōu)效性檢驗。其余指標(biāo)用雙側(cè)顯著性檢驗，取顯著性水平α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例完成情況 10家中心共計入組454例，治療組342例、對照組112例，治療組完成試驗病例占97.66%；脫落占2.34%；對照組完成試驗病例占97.32%，脫落占2.68%。其中：全分析集452例（治療組340例、對照組112例）占入組病例的99.56%。安全性分析集453例（治療組341例、對照組112例）占入組病例的99.78%。

2.2 兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)總分評分 治療后的組間比較和改善情況的組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組試驗前后的組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。證明治療組與對照組均可改善失眠癥患者的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)總分，且治療組優(yōu)于對照組，見表1。

表1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)總分變化分析（FAS）

2.3 睡眠潛入期 治療前和治療后各觀察時點的睡眠潛入期，以及治療后各時點治療前后睡眠潛入期的差值的組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但是各時點的組內(nèi)前后配對比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明治療組與對照組均可改善失眠癥患者的睡眠潛入期，見表2。

表2 睡眠潛入期（min）（FAS）

2.4 入睡后覺醒次數(shù) 治療前和治療后各觀察時點的入睡后覺醒次數(shù)，以及治療后各時點治療前后入睡后覺醒次數(shù)的差值的組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但是各時點的組內(nèi)前后配對比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明治療組與對照組均可改善失眠癥患者的入睡后覺醒次數(shù)，見表3。

表3 入睡后覺醒次數(shù)（次數(shù)）（FAS）

2.5 嗜睡量表（Epiworth，ESS） 治療前和治療后各觀察時點的計分，以及治療后各時點治療前后計分的差值的組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但是各時點的組內(nèi)前后配對比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明治療組與對照組均可改善失眠癥患者的Epiworth嗜睡量表總分，見表4。

表4 嗜睡量表總積分記分（FAS）

表5 中醫(yī)證候療效（FAS）

2.6 中醫(yī)證候療效 兩組中醫(yī)證候療效的組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組優(yōu)于對照組，見表5。

2.7 安全性評價 本次臨床研究未發(fā)現(xiàn)研究藥物對受試者的造血系統(tǒng)及肝腎功能等有不良影響。本次臨床研究共發(fā)生4例6例次不良事件，其中治療組2例3例次不良事件，例數(shù)發(fā)生率為0.59%，對照組2例3例次不良事件，例數(shù)發(fā)生率為1.79%。治療組不良事件表現(xiàn)為1例輕度肝功能異常，為一過性的，未停藥，不影響繼續(xù)治療，判定跟藥物可能無關(guān)；1例結(jié)膜炎、混合痔伴血栓，判定跟藥物可能無關(guān)。對照組1例輕度肝功能異常，為一過性的，未停藥，不影響繼續(xù)治療，判定跟藥物可能無關(guān)；1例頭昏、胃不適，判定跟藥物可能無關(guān)。

3 討論

百樂眠膠囊為膠囊劑，內(nèi)容物為棕褐色至黑色的粉末，味苦，由百合、刺五加、首烏藤、合歡花、珍珠母、石膏、酸棗仁、茯苓、遠志、玄參、地黃、麥冬、五味子、燈心草、丹參組成，輔料為淀粉。功效為滋陰清熱，養(yǎng)心安神，用于肝郁陰虛型失眠癥，癥見入睡困難、多夢易醒、醒后不眠、頭暈乏力、煩躁易怒、心悸不安等。方中百合、刺五加為君藥，具有滋陰清熱、養(yǎng)心安神、益氣健脾、補益肝腎的作用；首烏藤、合歡花、珍珠母、生石膏、酸棗仁、茯苓、遠志為臣藥，協(xié)助君藥，可增強寧心安神之力；玄參、地黃、麥冬、五味子、丹參為佐藥，具有滋陰養(yǎng)血除煩，補腎養(yǎng)心的功效；燈心草為使藥，可助群藥之力，走而不守，諸藥協(xié)同，共奏滋陰清熱、寧心安神之功效。臨床前藥理顯示該藥物有一定的鎮(zhèn)靜作用，能協(xié)同戊巴比妥鈉的中樞抑制作用，延長睡眠時間，并且具有協(xié)同催眠的作用及較弱的抗驚厥作用。本次試驗以天王補心丸為對照藥，治療失眠癥肝郁陰虛證，結(jié)果顯示百樂眠膠囊治療失眠癥（肝郁陰虛型）具有較好的臨床療效和安全性。

[1]美國睡眠醫(yī)學(xué)研究學(xué)會.《睡眠障礙國際分類》ICSD[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1999，7（5）：62-63.

[2]中華中醫(yī)藥學(xué)會.中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分[S].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2008：7.

[3]汪秀琴，熊寧寧，劉沈林.臨床試驗的倫理審查：風(fēng)險與受益分析[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（6）：718-720.

[4]中國精神科學(xué)會.失眠癥、嗜睡癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[S].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1998，4（3）：62.

[5]劉賢臣，唐茂芹，胡蕾，等.匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的信度和效度研究[J].中華精神科雜志，1996，29（2）：103-107.

[6]卜擎燕，熊寧寧，吳靜.臨床試驗中對照選擇的國際倫理要求[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（2）：215-218.

[7]劉芳，熊寧寧，蔣萌.臨床試驗源文件與源數(shù)據(jù)的管理[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2004，20（1）：49-50，53.

[8]鄒建東，熊寧寧，卜擎燕.審核臨床試驗數(shù)據(jù)的操作規(guī)程與SAS程序[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8（5）：596-600.

（2013-08-09收稿 責(zé)任編輯：王明）

Clinical Study on Bailemian Capsule in Treating Insomnia with Liver Qi Stagnation and Yin Deficiency Syndrome

Zou Jiandong1，Jia Yun2，LiRuying1，Jiang Yajun1，Gu Xizhen1
（1 Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210029，China；2 Yangtze River Pharmaceutical Group Co．，Ltd．，Taizhou 225321，China）

Objective：To evaluate effect of Bailemian capsule in improving insomnia with liver qi stagnation and yin deficiency syndrome.Methods：A randomized，double-blind，parallel-group，multi-center clinical research was conducted involving10 hospitals and 454 cases of insomnia patients with liver qi stagnation and yin deficiency.The 342 patients in experimental group received Bailemian capsule and Tianwangbuxin pills simulant.The 112 cases in control group were given Tianwangbuxin pills and Bailemian capsules simulation agent.4 weeks were one course of treatment，and 5 weeks were observation duration.Results：The Pittsburgh Sleep Quality Index score and the efficacy of TCM symptoms in the experimental group were better than that of the control group，and there was a statistically significant difference between two groups.Conclusion：Bailemian has good clinical efficacy and safety in treating insomnia with liver qi stagnation and yin deficiency.

Bailemian Capsules；Insomnia；Liver qi stagnation and yin deficiency

R256.23

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.020

國家科技部重大新藥創(chuàng)制項目中藥新藥臨床評價研究技術(shù)平臺（南京）建設(shè)（編號：2012ZX09303009-002）；江蘇省人力資源和社會保障廳333高層次人才培養(yǎng)工程及六大人才高峰行動計劃

鄒建東（1970—），男，江蘇南京人，副研究員，博士，研究方向：臨床研究評價技術(shù)，E-mail：13505158381＠163.com