酒精的代謝及與相關(guān)疾病的特殊劑量關(guān)系

田禎祥

(棗莊學(xué)院 體育學(xué)院，山東 棗莊 277160)

0 引言

酒作為當今飲食文化的一個重要部分對于人類而言并不陌生，從人類歷史開始被記載就已經(jīng)有了酒的出現(xiàn)，其對于人體健康的影響已經(jīng)越來越受到人們的重視.近幾年來，關(guān)于飲酒利弊的研究一直是廣泛的，涉及多個方面，其中關(guān)于酒精對人類的各項生命指標及各類疾病的影響研究較多，實驗對象從模式生物，到動物以及人類均做過相應(yīng)的研究及調(diào)查.但酒精究竟會對人體產(chǎn)生怎樣的影響，酒精的飲用與不同疾病之間存在怎樣復(fù)雜的關(guān)系，各類研究眾說紛紜，現(xiàn)以四類較常見相關(guān)疾病的酒精效應(yīng)進行重點綜述討論.

1 酒精在體內(nèi)的代謝

在中國飲酒文化已有了數(shù)千年的歷史，“無酒不席，逢宴必酒”的習慣依然流傳.飲酒后，酒精在消化道很快通過胃和小腸內(nèi)的毛細血管進入血液，90%以上通過門靜脈進入肝臟，通過肝臟被代謝，僅少部分通過尿、汗、呼吸的形式排出體外.

酒精也就是乙醇，通過血液循環(huán)流入肝臟后，首先在乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)的催化作用下氧化生成為乙醛，當乙醇濃度較高時，還可以由微粒體乙醇氧化酶和過氧化氫酶氧化，這兩種途徑都會產(chǎn)生大量對肝細胞有損傷效應(yīng)的氧自由基.乙醛對細胞毒害性也較大，需經(jīng)過乙醛脫氫酶(acetaldehyde dehydrogenase,ALDH)的作用下迅速氧化為毒性較小的乙酸，乙酸易形成乙酰輔酶A進入三羧酸循環(huán)，從而被最終氧化為CO2、H2O，同時釋放出大量能量[1].因此影響酒精代謝的主要限速步驟在乙醛和酸的生成，起關(guān)鍵作用的酶的活性，即ADH、ALDH的活性就決定了酒精的代謝速度，然而這兩種酶的活性因種族、地區(qū)、個體的差異而有所不同，也存在遺傳的因素，因此對酒精的處理能力不同，造成人們飲酒量的差異.同時，乙醇代謝酶編碼基因位點的多態(tài)性導(dǎo)致這兩種酶的多樣性，造成酒精中毒及酒精性肝病在不同種族、性別、人群中發(fā)生發(fā)展的多樣性.

2 酒精對機體的作用

2.1 益處

酒滋味醇香，在體內(nèi)被氧化并釋放熱量作為機體活動的能量，同時增強機體的御寒能力.適量飲酒能刺激胃酸分泌，增進食欲，特別是啤酒中的啤酒花有健胃消食的功效.中醫(yī)上講酒精確有活血行氣、壯神御的功效.適量飲酒能通經(jīng)活絡(luò)，促進血液循環(huán)，對神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生良好的刺激作用，也可減輕心臟負擔，預(yù)防心血管疾病.經(jīng)常少量飲酒的人血液中高密度脂蛋白較高，可預(yù)防動脈硬化，減少動脈內(nèi)膽固醇的積累.美國一項最新研究發(fā)現(xiàn)，男人少量飲用啤酒會使思維更敏銳.一般來說，能夠引發(fā)男性創(chuàng)造性想法的飲酒量約為4個單位，也就是相當于1升啤酒或2杯中等大小的葡萄酒.這一結(jié)果恰恰揭示著我國古代文人鐘愛飲酒作賦的原因.

2.1 害處

一項調(diào)查結(jié)果顯示，4%的全球致病率可歸因于不適當?shù)娘嬀疲浔壤醺哐獕汉臀鼰煂?dǎo)致的致死率[2]，比HIV/AIDS的致死人數(shù)都要多.在中等收入國家，酒精的致死人數(shù)占全國人數(shù)的一半，酒精已成為世界第三大對健康產(chǎn)生負擔的致死因素.酒精性脂肪肝是酗酒者最典型的病癥，約有10-20%的酗酒者患有不同程度的酒精性脂肪肝.Hiroshi Tsukada等人通過動物實驗觀察碳水化合物對于飲酒導(dǎo)致的大鼠酒精性脂肪肝是否有療效，結(jié)果顯示低糖比高糖飲食對大鼠肝臟有更顯著的不利作用，且甘油三酯水平低糖飲食比高糖飲食要高.低糖飲食引起肝CYP2E1酶活性的顯著提高[3].提示酒精性脂肪肝患者因長期高糖高脂膳食所致的病變，不能單純以改善低糖膳食作為影響手段，反而加重病情.

3 酒精與疾病

酒精對人體生理上不利的影響已經(jīng)被深入研究過很多方面，包括神經(jīng)功能，新陳代謝，心血管機能，溫度調(diào)節(jié)和骨骼肌疾病等.過量飲酒引起的相關(guān)疾病包括口腔、食道、咽喉、乳腺和肝臟等部分的腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病、肝硬化和酒精成癮等超過60種的醫(yī)學(xué)問題[4,5].大多數(shù)飲酒相關(guān)疾病的發(fā)病率與飲酒量呈劑量依賴關(guān)系，但對心血管系統(tǒng)疾病以及糖尿病等代謝類疾病等例外，其與酒精飲用的劑量關(guān)系存在復(fù)雜性，各類研究結(jié)果因控制因素的不同也存在差異性.現(xiàn)討論如下：

3.1 酒精與心血管疾病

關(guān)于酒精在心血管疾病中的保護作用機制有很多相關(guān)學(xué)說，例如增加了高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)的水平，降低了低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平，血小板凝集的減少以及對炎癥的有效作用等[6].廣西南寧的Ruixing等人發(fā)現(xiàn)，飲酒的人血液指標當中高密度脂蛋白HDL-C、總膽固醇(total cholesterol, TC)、阿樸脂蛋白(apolipoprotein, Apo)A-I 和ApoB比不飲酒的對照組要高.其中HDL-C升高可能是中醫(yī)飲酒活血化瘀的主要原因之一.并且他們進一步發(fā)現(xiàn)飲酒受益的大小與APOCIII基因有關(guān).ApoC-III 3238CG基因的飲酒者受益比CC和GG基因的飲酒者受益更多[7].有研究調(diào)查35名健康女性每天飲用含20g酒精的白酒或紅酒，結(jié)果顯示高密度脂蛋白膽固醇、血清C反應(yīng)蛋白濃度、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule, ICAM-1)、白細胞介素-6在飲用兩種酒后均下降.血管ICAM-1僅在飲用紅酒后下降.單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附性在飲用白酒后降低51%，在飲用紅酒后降低89%，單核細胞表達的ICAM-1在飲用兩種酒后均被抑制，但紅酒的抑制作用更強[8].這可能與紅酒中含有的白藜蘆醇成分有關(guān).近期研究者Costanzo等人在歐洲流行病學(xué)雜志中發(fā)表了一篇關(guān)于飲用白酒、葡萄酒和啤酒三種不同酒精飲品與心血管疾病發(fā)病率之間關(guān)系的一篇文章.結(jié)果顯示啤酒及紅酒的攝入與心血管疾病的發(fā)生呈現(xiàn)J形相關(guān)，且兩者的劑量作用曲線幾近相似，但是在白酒的實驗數(shù)據(jù)中傾向于隨著飲用量的增加風險出現(xiàn)降低的趨勢[9].

3.2 酒精與糖尿病

流行病學(xué)調(diào)查顯示，酒精與胰島素敏感性密切相關(guān)：長期過量飲酒損害機體糖耐量，導(dǎo)致胰島素抵抗，究其原因，我們發(fā)現(xiàn)胎球蛋白-A(Fetuin-A)通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而降低胰島素敏感性導(dǎo)致胰島素抵抗，已成為糖尿病風險的一種生物標志物.酒精可以影響循環(huán)Fetuin-A濃度，而且隨后通過改變胰島素信號影響糖尿病風險；然而適量規(guī)律飲酒(低于48g/d)可增加胰島素的敏感性，從而降低人群罹患2型糖尿病的風險[10].來自哈佛大學(xué)一項研究發(fā)現(xiàn)適量飲酒可降低非糖尿病女性的血漿Fetuin-A水平；飲酒與2型糖尿病發(fā)生之間關(guān)系大多可用Fetuin-A和胰島素闡明.早在1994年Francesco 等人的調(diào)查研究結(jié)果也表明輕中度飲酒的人群(10-30 g/day)會表現(xiàn)出較好的血糖調(diào)節(jié)能力，且HDL水平較高[11].適量飲酒的早期也可降低血壓，但隨后血壓微增[12].有結(jié)果顯示飲酒量和代謝綜合癥，糖尿病的發(fā)病率以及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)之間呈現(xiàn)“U”行關(guān)系圖[13].這種結(jié)果也是在酒精與代謝性疾病關(guān)系中最典型的關(guān)系圖.Liu 等人專為中國的中老年人做了類似實驗，結(jié)果在飲酒量和糖尿病以及空腹血糖受損的患病率之間觀察到類似“J”形的曲線[14].這也再次提示了過度酗酒對人類的傷害作用毋庸置疑.現(xiàn)代發(fā)展的流行病學(xué)依據(jù)顯示適度飲酒與中老年人的整體死亡率降低有關(guān).但是這個結(jié)論可能有很多混雜因素.為了驗證這一說法，Holahan等人經(jīng)過了長達20年的統(tǒng)計研究，在控制了戒酒者的各種潛在的混雜因素后，觀察適度飲酒與所有因素導(dǎo)致死亡數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示戒酒者和酗酒者比適度飲酒者而言增加了死亡率[15].然而，對于實驗對象為人類的薈萃分析方法，其實驗對象的飲酒方式和膳食習慣很難得到控制，飲用白酒者往往一次大量飲用，一飲而盡，并伴隨著高脂高糖膳食，而這兩者因素恰恰可能影響到酒精對機體的作用，但在動物實驗中這方面就體現(xiàn)了其獨特的優(yōu)越性，同時還可以準確控制其膳食情況.于是相關(guān)動物實驗觀察了在正常和高脂飲食條件下大鼠長期飲酒對胰島素敏感性的影響，結(jié)果顯示高脂飲食與對照組相比，適量酒精可使大鼠空腹血糖、空腹胰島素和HOMA-IR指數(shù)分別下降7.8%，19.7%和28.2%.這是由于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路AMPK/MEF2/GLUT4的作用發(fā)揮，大鼠長期高脂飲食可降低脂肪組織中AMPK的活化，進而引起肌細胞增強子(myocyte enhancer factor2, MEF2)及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(Glucose Transporter 4, GLUT4)的mRNA及蛋白表達減少，而適量酒精的攝入則可以減輕高脂飲食對AMPK活化及MEF2表達的損害，從而增加GLUT4表達[16].酒精是否通過該機制起到效應(yīng)尚未得到確認，但卻給后人的研究提供了理論參考.

3.3 酒精與骨質(zhì)疏松

酒精對于骨密度(bone mineral density, BMD)也有影響.大量研究表明適量飲酒可以降低骨丟失率，增加BMD.一項關(guān)于中老年男性的吸煙、飲酒與BMD關(guān)系的調(diào)查研究表明，不吸煙適量飲酒(72ml/day以內(nèi))可以增加股骨頸的BMD，不飲酒只吸煙組腰椎和股骨頸BMD均顯著下降,而既吸煙又飲酒組兩處BMD下降不明顯，提示吸煙和飲酒對BMD的影響存在交互作用[17].Ilich 等人對136名高加索婦女的研究發(fā)現(xiàn)每天適當?shù)娘嬀?8.1±11.4克)與脊椎BMD正相關(guān)[18].Holbrook等人有飲酒習慣長達12年以上的220名女性和142名男性分為低量組(<19.2g/day)，中量組(19.2g-41.1g/day)和高量組(>41.2g/day)，結(jié)果表明三組劑量中男性股骨近端、女性腰椎的BMD均明顯高于不飲酒的對照組[19].酗酒會引起骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生也逐步得到廣泛的認同.長期酗酒是男性及絕經(jīng)后女性骨量丟失及骨質(zhì)疏松的高風險因素，并且與骨折的發(fā)生率以及骨折愈合時期的并發(fā)癥有聯(lián)系[20].動物實驗結(jié)果顯示飲酒大鼠的BMD以及骨骼內(nèi)鈣和磷酸鹽的成分均比對照組降低，飲酒大鼠BMD下降10%，且股骨機械力量也下降12%.因此，酒精對骨質(zhì)疏松的影響也要把握適當?shù)牧颗c方式.

3.4 酒精與癌癥

癌癥已成為當今世界影響人類生命的一大首要死因.有研究人員通過調(diào)查絕經(jīng)后婦女每天飲用2次或更多酒精性飲料可能會加倍子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險.另有《美國醫(yī)學(xué)雜志》中發(fā)表的一項跟蹤近30年的調(diào)查研究顯示，每星期飲酒3-6次的女性患乳腺癌的風險比完全不飲酒者高出15%.研究報告顯示，每天多飲用10g酒精患乳腺癌幾率會增加10%.在50歲以上中年女性當中，罹患乳腺癌幾率為2.38%，但輕度飲酒會使患病率增加0.4%.表面上看，該報告得出的結(jié)論即是輕度飲酒也會增加乳腺癌的發(fā)病率，但是詳細分析文章中的相關(guān)數(shù)據(jù)會發(fā)現(xiàn)，隨著飲酒量的遞增，吸煙量也在隨之增加.然而，作者只分析了乳腺癌與飲酒的關(guān)系，并沒有分析與吸煙的關(guān)系[21].值得反思的是確實曾有研究發(fā)現(xiàn)吸煙與乳腺癌之間存在關(guān)聯(lián)[22].因此酒精對乳腺癌的影響不能片面而談，由于實驗對象的控制局限性，使得擁有各自生活方式的人類作為實驗對象時很難做到處理條件的一致性，但是動物實驗就可以避開這方面的困擾，表現(xiàn)其獨特的優(yōu)越性.因此研究酒精對一些模式生物的影響，以進一步了解酒精對人體的利害關(guān)系有非常重要的意義.最新研究報道顯示在利用酒精干預(yù)秀麗隱桿線蟲的實驗結(jié)論中發(fā)現(xiàn)，微量酒精的補給可以使秀麗隱桿線蟲的壽命延長至少2倍，同時還發(fā)現(xiàn)在饑餓應(yīng)激條件下，很低劑量的酒精就可以救活一條蠕蟲的性命.這些發(fā)現(xiàn)可能會幫助研究人員探索少量飲酒如何誘發(fā)人體生理系統(tǒng)產(chǎn)生機能保護的作用.

4 小結(jié)

從研究結(jié)果來看，大多數(shù)飲酒相關(guān)疾病發(fā)生的可能性與飲酒量呈劑量依賴關(guān)系，但對心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、骨質(zhì)疏松、癌癥等相關(guān)疾病例外，其與酒精飲用的劑量關(guān)系存在復(fù)雜性，適量酒精的攝入會比戒酒者或者酗酒者更有助于改善這類疾病的發(fā)生發(fā)展，但由于實驗對象種族、性別、人群的不同，這種劑量關(guān)系存在差異性，同時也與受試者的飲酒方式和膳食條件有一定影響.提示機體酶活性的不同導(dǎo)致酒精在體內(nèi)的代謝能力的差異也與這類疾病關(guān)系的研究存在交互作用.

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