原發(fā)性高血壓中醫(yī)證候與ACE基因多態(tài)性的相關(guān)性研究進(jìn)展※

康彩霞 董昌武

科研進(jìn)展

原發(fā)性高血壓中醫(yī)證候與ACE基因多態(tài)性的相關(guān)性研究進(jìn)展※

康彩霞 董昌武*

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥230038）

原發(fā)性高血壓；中醫(yī)證候分型；ACE基因多態(tài)性

EH（essential hypertension，EH）是多基因遺傳病，其發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用，相互累加的結(jié)果。EH的候選基因涉及腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、ACE是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的關(guān)鍵基因之一。近年來(lái)國(guó)內(nèi)ACE基因I／D多態(tài)性成為研究原發(fā)性高血壓中醫(yī)證候的焦點(diǎn)。高血壓病是一種以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病，常引起心腦腎等重要器官的病變，是最常見(jiàn)的心血管疾病之一。目前中國(guó)18歲以上成人高血壓患病率為18.8%，其高患病率、致死率嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康［1］。原發(fā)性高血壓是發(fā)病率、致死率、致殘率較高的心血管常見(jiàn)疾病，其發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。國(guó)內(nèi)大量臨床工作者致力于高血壓中醫(yī)辨證客觀化的研究。ACE易感基因多態(tài)性通過(guò)不同的途徑和環(huán)節(jié)升高血壓?，F(xiàn)將原發(fā)性高血壓中醫(yī)證候分型與ACE（angiotensin-converting enzyme，ACE）基因多態(tài)性的研究進(jìn)展概述如下。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)原發(fā)性高血壓的認(rèn)識(shí)

高血壓在中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有特定的病名，按其臨床表現(xiàn)可歸屬于“眩暈”、“頭痛”等病證的范疇。辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病和治療疾病的基本原則，證候是疾病發(fā)生和演變過(guò)程中某階段本質(zhì)的反映，是用來(lái)分析表述機(jī)體功能狀態(tài)的特別是患病時(shí)的功能狀態(tài)特有的概念體系［2］。根據(jù)其癥狀散見(jiàn)于中醫(yī)的“眩暈”“頭痛”“耳鳴”等證候中。隨著病情發(fā)展，出現(xiàn)相應(yīng)心、腦、腎等靶器官損害時(shí)，則可歸屬于“心悸”“怔忡”“胸痹”“水腫”“痰飲”及“中風(fēng)”等范疇［3］。

對(duì)于引起原發(fā)性高血壓病的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為人體內(nèi)肝腎陰陽(yáng)失調(diào)是引起高血壓病發(fā)病的基礎(chǔ)。氣血運(yùn)行逆亂使高血壓疾病的病理發(fā)生了根本變化?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)則認(rèn)為，引起高血壓病的實(shí)質(zhì)主要是因人機(jī)體內(nèi)的血流供求不平衡，管壁出現(xiàn)粥樣斑塊，動(dòng)脈出現(xiàn)硬化及變狹窄［4］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的形成是由于情志失調(diào)、飲食不節(jié)、勞逸過(guò)度、察賦與體質(zhì)偏盛偏衰等多種因素長(zhǎng)期相互作用所致。體質(zhì)的陰陽(yáng)偏盛或偏衰、察賦不足、臟腑虧損等為發(fā)病的內(nèi)因；情志失調(diào)、飲食不節(jié)、勞逸過(guò)度等為發(fā)病的常見(jiàn)因素，內(nèi)外因素相互作用導(dǎo)致人體臟腑陰陽(yáng)失衡、氣血失調(diào)、氣機(jī)升降失常、風(fēng)火內(nèi)生、痰瘀交阻而發(fā)病［5］。陶有青指出：高血壓病中醫(yī)病機(jī)當(dāng)首辨臟腑，次辨陰陽(yáng)，三辨氣血，再辨虛實(shí)，復(fù)辨邪正［6］。叢鵬根據(jù)多年西醫(yī)臨床研究及病癥常見(jiàn)表現(xiàn)，結(jié)合中醫(yī)的基礎(chǔ)理論認(rèn)為：高血壓的中醫(yī)基本病機(jī)應(yīng)為氣血上升，外達(dá)受阻，陰陽(yáng)相爭(zhēng)，陽(yáng)不勝陰而發(fā)病［7］。還有人認(rèn)為：憂思勞倦傷脾或勞心過(guò)度，心脾受損，致痰濁上擾，土壅木郁，肝失條達(dá)而成高血壓；或脾陰不足，血失濡養(yǎng)，肺失肅降，肝氣橫逆而發(fā)高血壓［8］。

方素清等對(duì)高血壓病例75例進(jìn)行高血壓的中醫(yī)證型分布情況，以及各證型的癥狀等方面研究。結(jié)果由多到少依次為：陰虛火旺、痰濁壅盛、痰瘀互結(jié)、陰虛血瘀。結(jié)論：通過(guò)對(duì)高血壓病的流行病學(xué)調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)高血壓中醫(yī)證型主要以陰虛火旺、痰濁壅盛、痰瘀互結(jié)、陰虛血瘀為主［9］。陳光亮等通過(guò)觀察EH患者471例，因癥狀輕無(wú)法辨證分型者94例（20.0%），4種證型中以痰濕壅盛型最多（154例，32.7%），其次為肝火亢盛型（108例，20.9%）、陰虛陽(yáng)亢型（70例，14.9%），陰陽(yáng)兩虛型最少，僅45例（9.6%）。肝火亢盛型男性患者多，而陰虛陽(yáng)亢型和痰濕壅盛型女性患者多［10］。

2 原發(fā)性高血壓中證候分型與ACE基因多態(tài)性

2.1易感基因多態(tài)性與中醫(yī)證候的研究人類(lèi)是一個(gè)具有多態(tài)性的群體，不同群體和個(gè)體在生物學(xué)性狀及在對(duì)疾病的易感性上存在差別。而基因組學(xué)認(rèn)為基因表達(dá)差異及基因序列的多態(tài)性（即群體中正常個(gè)體的基因在相同位置上存在差別）又決定了個(gè)體的差異，可見(jiàn)證候與基因表達(dá)差異及基因多態(tài)性之間存在著密切的內(nèi)在聯(lián)系［11］。中醫(yī)結(jié)合基因組學(xué)應(yīng)用是在整體觀的基礎(chǔ)上，用當(dāng)代生物技術(shù)論證中醫(yī)的整體觀，建立統(tǒng)一的宏微觀辨證理論基礎(chǔ)，建立證的基因表達(dá)譜，論述證的微觀表達(dá)機(jī)理［12］。還有人認(rèn)為，EH的發(fā)病是一組易感基因、一組環(huán)境因素以及不良生活方式共同作用的后果，不同患者的發(fā)病可能存在這些因素的不同組合，同時(shí)表型和基因型之間并不遵循經(jīng)典的孟德?tīng)栠z傳學(xué)規(guī)律?，F(xiàn)代發(fā)病學(xué)也已由單基因病的研究，轉(zhuǎn)向常見(jiàn)病、多發(fā)病的相關(guān)基因的多基因調(diào)控紊亂的研究，疾病發(fā)生過(guò)程是相關(guān)基因與內(nèi)外環(huán)境相互作用的結(jié)果，表現(xiàn)為多基因復(fù)雜性狀和動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，與中醫(yī)學(xué)以證候概括發(fā)病過(guò)程的認(rèn)識(shí)方法有顯著的相似之處，證候既然是有規(guī)律的病理表現(xiàn)，就必然有其物質(zhì)基礎(chǔ)支配機(jī)制，而這種物質(zhì)基礎(chǔ)就有可能反映在基因組水平上［13］。

綜上述可知，如果從基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)水平上研究EH中醫(yī)證候，不但能夠加深我們對(duì)于中醫(yī)辨證客觀的理解，還將給世人眼中的中醫(yī)賦予特有的魅力和一個(gè)合理而又易于接受的現(xiàn)代解釋。

2.2與ACE基因多態(tài)性的研究基因多態(tài)性（gene polymorphism）是一個(gè)群體概念，指在群體中一個(gè)基因座位上有多個(gè)等位基因，在群體中某一遺傳特性存在若干種類(lèi)型；某一等位基因占該基因座位上可能出現(xiàn)的全部等位基因的比率稱(chēng)基因頻率（gene frequency）。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生物學(xué)理論設(shè)想，中醫(yī)證候具有特定的基因組學(xué)基礎(chǔ)，證候很可能是基因多態(tài)性和多功能基因異常表達(dá)的表型。即原發(fā)性高血壓中醫(yī)辨證分型與ACE基因多態(tài)性存在著必然的內(nèi)在聯(lián)系。

不同個(gè)體原發(fā)性高血壓易感基因多態(tài)性存在差異，近年來(lái)研究顯示：嚴(yán)威［14］等對(duì)高血壓病患者160例，其中男93例，女67例；年齡38～70（包含38歲和70歲）平均年齡為（54.41±7.55）歲，比較不同中醫(yī)證型間血漿腎素活性（PRA），研究結(jié)果表明：DD型ACE基因與肝火亢盛型高血壓病可能有一定的關(guān)系。然而，杜午奇等［15］對(duì)江蘇省中醫(yī)院心內(nèi)科門(mén)診及住院約472例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行研究，采集靜脈血，抽提DNA，以聚合酶鏈反應(yīng)、瓊脂糖凝膠電泳法檢測(cè)ACE基因型；對(duì)472例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行辨證分型后，結(jié)果無(wú)癥狀型34例、肝火亢盛型362例、陰虛陽(yáng)亢型63例、痰濕壅盛型101例、陰陽(yáng)兩虛型58例、證型不明確型51例。原發(fā)性高血壓患者肝火亢盛型明顯高于其它證型，辨證分型從高到低依次為肝火亢盛＞痰濕壅盛＞陰陽(yáng)兩虛＞陰虛陽(yáng)亢＞其它。研究結(jié)果表明：ACE基因I／D多態(tài)性對(duì)高血壓病中醫(yī)辨證分型沒(méi)有影響，Ⅰ等位基因可能與高血壓有關(guān)。周春剛［16］等研究ACE I／D基因多態(tài)性與高血壓中醫(yī)證型的相關(guān)性。采用多聚酶鏈聚合反應(yīng)（PCR）方法對(duì)ACE I／D進(jìn)行檢測(cè)，住院原發(fā)性高血壓（EH）患者337例，其中男145例，女192例；高血壓中醫(yī)證型與ACEI／D基因多態(tài)性相關(guān)分析用卡方（χ2）檢驗(yàn)。結(jié)果：各證候組基因型和等位基因頻率均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，基因型和等位基因分布頻率男女組間比較，痰濕壅盛、陰虛陽(yáng)亢、陰陽(yáng)兩虛組男女分布差異無(wú)顯著性，而肝火亢盛組DD基因型頻率女性高于男性，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.511，P= 0.014）。男女分組比較，女性高血壓證候組DD基因型頻率肝火亢盛＞陰虛陽(yáng)亢＞痰濕壅盛＞陰陽(yáng)兩虛，χ2檢驗(yàn)顯示差異具有顯著性（χ2=12.892，P=0.045）。男性高血壓證候各組基因型和等位基因I／D頻率分布無(wú)顯著性差異。結(jié)論：ACE I／D基因多態(tài)性對(duì)證候的影響存在性別差異，DD基因型與女性高血壓中醫(yī)證候相關(guān)。中醫(yī)證候分型可能存在一定的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)，遺傳體質(zhì)與證候發(fā)展可能具有潛在的傾向性。

董昌武［17］等對(duì)原發(fā)性高血壓患者120例，中醫(yī)辨證分型為肝火旺盛型、陰虛陽(yáng)亢型、陰陽(yáng)兩虛型、痰濕壅盛型，選取正常對(duì)照組30例，并采用PCR方法檢測(cè)ACE基因的多態(tài)性。結(jié)果：ACE基因DD型在陰虛陽(yáng)亢組與正常對(duì)照組之間存在顯著差異（P＜0.05），而ACE基因Ⅱ、ID型及等位基因與正常對(duì)照組比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。各證型組之間兩兩比較ACE基因型和等位基因之間都無(wú)顯著差異（P＞0.05）。研究結(jié)論提示：原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢型可能與ACE基因DD型有關(guān)聯(lián)。劉福明［18］等對(duì)472例原發(fā)性高血壓病患者采用臨床問(wèn)卷調(diào)查，填寫(xiě)高血壓病患者登記表格及中醫(yī)癥候分級(jí)量化表后進(jìn)行辨證分型，分為無(wú)癥狀者、肝火亢盛型、陰虛陽(yáng)亢型、痰濕壅盛型、陰陽(yáng)兩虛型、證型不明確者，分析其證型分布規(guī)律性。使用聚合酶鏈反應(yīng)、瓊脂糖電泳法進(jìn)行ACE I／D基因分型。結(jié)論提示：ACE不同基因型分布對(duì)中醫(yī)辨證分型可能沒(méi)有影響。魏向龍［19］等應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性長(zhǎng)度多態(tài)性及四角分析法檢測(cè)并比較各組ACE和AGT基因多態(tài)的頻數(shù)和優(yōu)勢(shì)比（95%可信區(qū)間）。結(jié)果提示：ACE基因DD／II基因型及D／I等位基因在各組間均無(wú)差異（P＞0.05），可知ACE基因多態(tài)性與其無(wú)關(guān)。

綜上述可知：ACE基因型為DD型的患者有很大一部分屬于素稟陽(yáng)剛之體，而此種類(lèi)型的人一旦發(fā)生高血壓病，屬于肝火亢盛型的可能性比較大。并且此類(lèi)型患者易患眩暈、頭痛之疾病的觀點(diǎn)，也符合DD基因型頻率增加是高血壓發(fā)病的易患因素的研究結(jié)果。ACE基因多態(tài)性在EH發(fā)病基因中有明顯的特異性。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，原發(fā)性高血壓與ACE關(guān)鍵基因的多態(tài)性已經(jīng)有了大量的研究，隨著現(xiàn)代技術(shù)及方法的應(yīng)用，高血壓中醫(yī)辨證分型客觀化的研究有了較大進(jìn)展。造成基因多態(tài)性的原因是基因突變，它可能是人類(lèi)在進(jìn)化過(guò)程中抵御不良環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，對(duì)維持種群的生存與延續(xù)具有重要的生物學(xué)意義?；虻亩鄳B(tài)性顯示了遺傳的多樣性和復(fù)雜性［20］。但研究指標(biāo)大多只能反映中醫(yī)辨證實(shí)質(zhì)的某一方面，尚缺乏特異性。今后高血壓實(shí)質(zhì)研究應(yīng)提高客觀化指標(biāo)的特異性、敏感性，積極尋找能夠指導(dǎo)高血壓中醫(yī)辨證分型的更特異的指標(biāo)，將其定量化和標(biāo)準(zhǔn)化。促使中醫(yī)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)逐漸明朗，中醫(yī)藥治療高血壓病必定進(jìn)一步發(fā)展，希望本研究能為應(yīng)用現(xiàn)代研究中醫(yī)藥作用機(jī)理提供一條新的途徑。

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10.3969／j.issn.1672-2779.2014.04.099

：1672-2779（2014）-04-0160-02

蘇 玲 本文校對(duì)：陳雪功

2013-11-20）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目［No：81173196］

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