糖皮質(zhì)激素類藥物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

高 嵐

糖皮質(zhì)激素類藥物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用

高 嵐

糖皮質(zhì)激素類藥物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一直存在爭議。早期臨床研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素類藥物可能對(duì)患者的疼痛具有很好地抑制作用，因此可被大量應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對(duì)改善臨床癥狀產(chǎn)生積極的作用。但隨著使用劑量和時(shí)間的增加，其產(chǎn)生的不良反應(yīng)也隨之增多，給患者帶來了危害，因此如何合理使用糖皮質(zhì)激素類藥物是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵所在。本文將從類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制，糖皮質(zhì)激素類藥物的作用機(jī)制和特點(diǎn)，及其靶向制劑的研究等方面進(jìn)行綜述。

糖皮質(zhì)激素類藥物；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；應(yīng)用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種常見的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為慢性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致不可逆的關(guān)節(jié)損傷，致殘率較高，其病變特點(diǎn)為炎性細(xì)胞的浸潤，大量血管翳形成，滑膜炎癥的產(chǎn)生以及關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[1-2]。

1 RA的發(fā)病機(jī)制

目前對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制，研究表明可能與RA患者滑膜組織中的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫、體液免疫異常有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致患者的免疫功能紊亂。具體而言，抗原呈遞細(xì)胞提呈的抗原肽-MHC分子復(fù)合物可由T細(xì)胞抗原受體（TCR）識(shí)別，從而TCR發(fā)生激活途徑，達(dá)到分泌炎性細(xì)胞因子，最終活化巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[3]。但該疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前的認(rèn)識(shí)僅基于巨噬細(xì)胞上的人類白細(xì)胞抗原二類分子有關(guān)的多肽，以及其他與T細(xì)胞有關(guān)的抗原呈遞細(xì)胞[4]。

2 糖皮質(zhì)激素類藥物用于治療RA

目前用于治療RA的藥物主要有植物藥物、傳統(tǒng)西藥、生物制劑三大類。其中葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（GCs）屬于傳統(tǒng)的西藥，用于治療RA已有60多年的歷史，是一種快速起效的抗炎藥物，一方面具有強(qiáng)大的抗炎作用，能對(duì)抗因物理、化學(xué)、生物、免疫等因素所導(dǎo)致的炎癥；另一方面具有免疫抑制作用，主要代表藥物有潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍等[5]。

2.1 作用機(jī)制 GCs是目前抗炎效果最強(qiáng)的藥物，對(duì)于改善RA患者的癥狀有積極作用。在過去的幾年里，有大量的研究從分子生物學(xué)角度結(jié)合細(xì)胞學(xué)角度解釋了GCs治療RA的機(jī)制，其主要的抗炎作用體現(xiàn)在減少了炎性因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1的產(chǎn)生以及抑制白細(xì)胞的遷移，并對(duì)于天然殺傷細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞的功能和發(fā)育均有特殊影響。

GCs在人體內(nèi)以游離的形式或者與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白結(jié)合的形式循環(huán)，產(chǎn)生治療效果的主要機(jī)制是通過與細(xì)胞質(zhì)中的特殊受體GR結(jié)合，形成GC-GR（糖皮質(zhì)激素受體），在進(jìn)入細(xì)胞核后上調(diào)或抑制基因，如IL-1α、IL-1β、核因子-κB的表達(dá)[6]。

GCs可以有效減少關(guān)節(jié)部位中巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生和分泌的促炎細(xì)胞因子及軟骨降解酶。除了對(duì)活化巨噬的細(xì)胞產(chǎn)生抑制，GCs對(duì)成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、核因子-κB及其配體的受體激活物質(zhì)生成也有一定的抑制作用，因此其在用于治療RA時(shí)效果明顯[7-8]。

2.2 作用特點(diǎn)

2.2.1 治療優(yōu)點(diǎn) GCs可迅速緩解RA患者的關(guān)節(jié)腫痛，也包括經(jīng)正規(guī)治療不能緩解的難治性RA患者，可降低病情活動(dòng)度，尤其適用于早期RA患者。對(duì)于伴有嚴(yán)重血管炎、大量心包積液、高熱不退的RA患者有效，可達(dá)到迅速抑制RA早期免疫狀態(tài)的異常，快速緩解病情，從而達(dá)到改善骨侵蝕的作用。局部應(yīng)用可緩解患者受累關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹，抑制滑膜炎癥，改善關(guān)節(jié)功能，主要適用于滑膜炎癥狀較重、受累關(guān)節(jié)少、全身治療有禁忌的患者[9]。

2.2.2 治療缺點(diǎn) GCs使用頻率比較高，但長期使用存在明顯的安全問題。隨著GCs在治療RA方面廣泛的應(yīng)用，劑量依賴的毒性問題隨之而來。雖然研究結(jié)果表明，小劑量使用GCs可以減緩骨損傷，但仍有許多研究人員對(duì)小劑量GCs用于治療RA持保留態(tài)度。有研究顯示，小劑量的GCs（≤5mg/d）不能改變RA疾病的放射學(xué)進(jìn)展[10-12]。長期小劑量使用GCs會(huì)對(duì)消化道產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括潰瘍、胰腺炎、腸道穿孔。水腫和高血壓也與小劑量使用GCs有關(guān)[6]。長期大劑量使用還會(huì)抑制下丘腦-垂體-腎上腺的激素反饋循環(huán)[13]。

2.3 靶向制劑研究 由于GCs在體內(nèi)消除迅速，使得不易停留在作用靶點(diǎn)，因此其用于治療RA通常使用大劑量和多次給藥才能達(dá)到一定的效果[14]。但大劑量使用不可避免的會(huì)帶來全身性的不良反應(yīng)。為了克服GCs使用時(shí)的這種局限性，安全有效的靶向給藥系統(tǒng)成為了研究熱點(diǎn)。這也是基于RA患者具有炎性細(xì)胞浸潤的病理特點(diǎn)，以及炎癥滑膜有大量的血管翳存在，使其具有類似腫瘤組織的EPR效應(yīng)[15]。

靶向制劑又稱為靶向給藥系統(tǒng)，是通過載體使藥物選擇性的濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)，對(duì)于GCs而言，主要是將其制備成被動(dòng)靶向制劑中的脂質(zhì)體進(jìn)行靶向治療。Ulmansky等[16]研究表明，將甲潑尼龍琥珀酸酯或倍他米松琥珀酸單酯通過主動(dòng)載藥的方式，制成空間穩(wěn)定的長循環(huán)納米脂質(zhì)體，具有高度有效的消炎治療功能，可明顯降低佐劑型關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，同時(shí)可抑制促炎細(xì)胞因子的分泌。Hofkens等[17]研究表明，將磷酸潑尼松載入長循環(huán)脂質(zhì)體中，可顯著抑制AIA模型小鼠的關(guān)節(jié)腫脹，減少滑膜浸潤以及骨溶蝕。Hofkens等[18]制備的磷酸潑尼松長循環(huán)脂質(zhì)體單次靜脈注射于AIA小鼠，滑膜炎性細(xì)胞的浸潤明顯少于游離藥物組，同時(shí)顯著抑制滑膜組織中白細(xì)胞介素1β的分泌，提高了藥物的治療指數(shù)。

3 展望

在臨床中，GCs用于治療RA已有50多年歷史，且療效顯著，特別是在小劑量使用時(shí)，能緩解RA的癥狀，對(duì)疾病具有控制作用；但如何更好地選擇和控制其使用劑量的研究仍存在不足。緩解臨床癥狀和阻止骨損傷是RA治療追求的根本，如何發(fā)揮其優(yōu)勢而盡可能避免不良反應(yīng)的發(fā)生，還需要對(duì)負(fù)載GCs安全有效的靶向給藥系統(tǒng)進(jìn)行更加深入的研究。

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