青蒿素及其衍生物的研究現(xiàn)狀

牛小慧 史小榮

青蒿素及其衍生物的研究現(xiàn)狀

牛小慧 史小榮

青蒿素；衍生物；研究現(xiàn)狀

隨著工業(yè)化程度的不斷提高，自身免疫疾病的發(fā)生也在不斷的增加，所以研制高效低毒的免疫制劑已成為研究的熱點。青蒿素主要是從青蒿中直接提取得到，或提取青蒿中含量較高的青蒿酸，然后半合成得到，此后在此基礎(chǔ)上又開發(fā)了多種衍生物如青蒿琥酯、雙氫青蒿素及蒿乙醚等。青蒿素及其衍生物不僅是有效的抗瘧藥物，同時又具有抗腫瘤、抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能。我國學(xué)者已經(jīng)通過不少實驗證實其的免疫調(diào)節(jié)作用，本文就此做一綜述。

1 遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)

遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)（Delayed type hypersensitivity, DTH）也稱為Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，是由致敏T淋巴細胞接觸抗原后所引起的反應(yīng)。B細胞介導(dǎo)的體液免疫，T細胞介導(dǎo)的細胞免疫，細胞因子的參與和NK細胞、巨噬細胞等非殺傷細胞參與的非特異性免疫[1]，均是參與遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的因素。任澤明等采用足趾厚度測定法，來觀察雙氫青蒿素對于Balb/c小鼠免疫功能的影響，DHA只有在250 mg/kg劑量下，對SRBC誘導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有明顯的抑制作用，其它劑量下差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且抑制非活化的 T淋巴細胞增殖；降低巨噬細胞的吞噬功能，提高NK細胞活性；但是對體液免疫無顯著影響[2]。李覃等通過實驗研究證實通過透皮給藥的方式青蒿琥酯顯著抑制DTH小鼠耳腫脹，提示青蒿琥酯有一定的免疫抑制作用[3]。同時通過實驗證實各劑量Art均明顯抑制小鼠耳腫脹，且呈一定的劑量依賴性[4]。實驗研究證實在抑制T細胞絲裂原刀豆素A誘導(dǎo)的小鼠脾臟淋巴細胞的增殖方面青蒿素有較好的作用。表明實驗條件下Art能降低細胞免疫功能[4-5]。

2 免疫器官

有中樞免疫器官和外周免疫器官，二者通過血液循環(huán)及淋巴循環(huán)互相聯(lián)系，中樞免疫器官由骨髓及胸腺組成，外周免疫器官由淋巴結(jié)、脾及黏膜相關(guān)淋巴組織等組成[1]。任澤明等通過青蒿素對Balb/c小鼠免疫功能的研究表明，采用經(jīng)口給藥方式，測量臟器系數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DHA在250mg/kg劑量下能降低小鼠胸腺的重量及其臟器指數(shù)，但對脾臟的影響卻相反[2]；李覃等研究顯示脾指數(shù)、胸腺指數(shù)在DTH模型組均有明顯升高，在Art干預(yù)組免疫器官的臟器指數(shù)可降低[3]，與任澤明的實驗對脾指數(shù)的影響結(jié)果不一致。

3 T淋巴細胞

簡稱T細胞，來源于骨髓中的淋巴樣前祖細胞，在胸腺中發(fā)育成熟，參與介導(dǎo)適應(yīng)性細胞免疫應(yīng)答，在 TD-Ag誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答中亦發(fā)揮重要的輔助作用[1]。易劍峰等通過灌胃給藥方式研究發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素中、高劑量能夠降低AA大鼠外周血CD4+T細胞的比率，而對CD3+T、CD8+T影響卻并不明顯，同時對CD4+T/CD8+T表現(xiàn)出下調(diào)趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。林培英等研究結(jié)果證實在對綿陽紅細胞超適量免疫（SOI）誘導(dǎo)供體鼠Ts細胞中青蒿素及青蒿琥酯抑制作用比較顯著，而在供體鼠和受體鼠產(chǎn)生的Ts細胞中蒿甲醚無影響[7]。葉燕霞等的實驗結(jié)果顯示0.5～4.0μmmol/lDHA能夠抑制刀豆蛋白A（ConA）刺激的T細胞增殖，并呈時間和劑量依賴關(guān)系[8]。易劍峰等通過雷公藤甲素與雙氫青蒿素配伍對AA大鼠外周T淋巴細胞亞群的影響結(jié)果顯示，模型組外周血 CD4+、CD4+/CD8+表達水平明顯低于正常組，雷公藤甲素與雙氫青蒿素配伍能夠明顯提高 AA大鼠外周血 CD4+、CD4+/CD8+水平，且與雷公藤甲素高組無顯著性差別，但優(yōu)于雷公藤甲素低劑量組[9]。在細胞水平的研究顯示，青蒿素和青蒿素衍生物，在青蒿素和青蒿素衍生物不引起細胞毒性的劑量下，能夠較好的對抑制T細胞絲裂原ConA誘導(dǎo)的小鼠脾臟淋巴細胞的增殖[10-12]有較好的抑制作用。

4 固有免疫

非特異性免疫或天然免疫也稱固有免疫是機體的防御機制，是在生物體進化過程中形成的。參與固有免疫的細胞主要有單核吞噬細胞、NK細胞、中性粒細胞等[1]。任澤明等在DHA對Balb/c小鼠免疫功能的影響研究表明，DHA都能增強NK細胞的殺傷活性，與對照組相比結(jié)果有顯著性，與此同時雙氫青蒿素可以降低巨噬細胞的吞噬能力[2]。同時有實驗研究顯示青蒿素在對NK細胞的作用中表現(xiàn)出較強的抑制作用，而對巨噬細胞、中性粒細胞的吞噬活性[13-14]方面有增強作用，這與任澤明的研究結(jié)果是不一致的。

5 對疾病的影響

5.1 惡性瘧疾 20世紀60年代我國學(xué)者從菊科艾屬植物黃花蒿中提取青蒿素治療瘧疾，20世紀90年代采用雙氫青蒿素治療瘧疾，大量臨床證據(jù)證實雙氫青蒿素不僅可改善瘧疾患者癥狀還可以改善其免疫功能[15]。

5.2 抗惡性腫瘤 有實驗結(jié)果顯示在對小鼠白血病L1210細胞、人肺腺癌A549細胞和小鼠白血病P388細胞和人卵巢癌A2780細胞青蒿素脂類衍生物有不同程度的生物活性；青蒿素芳香醚類衍生物抗腫瘤活性不明顯；在對非洲綠猴腎Vero細胞、A549細胞、人胃癌SGC-7901細胞和子宮頸癌Hela細胞青蒿素糖基化衍生物抑制作用明顯；青蒿素肽類衍生物對9種細胞系的60個腫瘤細胞的抑制率為77.69%～93.90%；青蒿素二聚體及多聚體類衍生物都具有較強的藥理活性和穩(wěn)定性，在對P388細胞、結(jié)腸癌HT-29細胞和人乳腺癌MCF7細胞的IC50均小于0.1μg/ml三聚體活性最為突出；青蒿素三唑基取代衍生物藥理活性測試表明其對人結(jié)腸腺癌上皮細胞DLD-1、人腦膠質(zhì)瘤U87細胞、人宮頸癌Hela細胞和SiHa細胞、人膠質(zhì)母細胞瘤細胞A172和小鼠黑色素瘤B16細胞均具有較強的抑制活性；青蒿素炔丙基胺取代衍生物對肝癌HepG2細胞的IC50均小于10μmol/L[16]。

6 小結(jié)

通過本綜述可看出目前對青蒿素及其衍生物的免疫研究并無一致的結(jié)論，甚至是相反的，這就需要進行更加全面、深入、系統(tǒng)的進行其免疫機制的研究；而在青蒿素對疾病的作用方面已有較多的臨床試驗證實其有效性，特別是在抗瘧疾、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面，但在其在腫瘤反面的研究仍處于動物實驗研究階段?？梢娗噍锼仡愃幬锶杂惺謴V闊的發(fā)展前景。

[1] 陳慰峰,金伯泉.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M].4版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2000.

[2] 任澤明,彭茨克.雙氫青蒿素對Balb/c小鼠免疫功能的影響[J].毒理學(xué)雜志,2011,3: 176-179.

[3] 李覃,陳虹.青蒿琥酯對遲發(fā)型超敏反應(yīng)小鼠脾臟T淋巴細胞的免疫調(diào)節(jié)作用[J].中國組織工程研究, 2012,16(5):843-846.

[4] 李覃,陳虹.青蒿素的免疫抑制作用及其調(diào)控機制研究[J].中國藥理學(xué)通報, 2011,27(6):848.

[5] Yang ZS,Zhou W L,Sui Y,et a1.Synthesis and immunosuppressive activity of new artemisimn derivatives.1.(12 (r＆)-dhydroartemisininoxy]phen(ox)yl aliphatic acids and esters E[J]. J Med Chem,2005,48(14):4608-4617.

[6] 易劍峰,易少波,雷波.雙氫青蒿素對AA大鼠外周血T淋巴細胞的調(diào)節(jié)作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2012,18(18):203-205.

[7] 林培英,張丹.青蒿素、青蒿酯和蒿甲醚對抑制性T細胞的作用[J].廣州醫(yī)藥,1998,29(1):37-39.

[8] 葉燕霞,曾耀英,黃秀艷.雙氫青蒿素對小鼠T細胞的免疫抑制作用[J].中國病理生理雜志,2010,26(3):417-423.

[9] 易劍峰,呂愛平.雷公藤甲素與雙氫青蒿素配伍對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的免疫學(xué)研究[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2008,20(6).

[10] Yang ZS, ZhouWL,Su iY,et al.Syn thesis and immunosuppres s ive active ity of new artem isin in derivatives.1.[12(βora)-dihydroartem is in inoxy] phen(ox) yl aliphat ic acid s and esters[J].J M ed Chem, 2005,48(14):4608-4617.

[11] Yang ZS,Wang JX,Zhou Y,et al. Syn th es is and immunosup pressive active ity of n ew artem isin in derivat ives. Part 2: 2-[ 12 (βora)-d ihyd roartem isinoxym ethy l(or 1ethyl)] phenoxyl propion ic acids and esters[J].B ioorg M ed C hem,2006,14(23): 8043-8049.

[12] ZhouWL,Wu JM,Wu QL,et al. A novel artem isin in d eriva t ives,3 ( 12artem is ininoxy) phenoxyl succin ic acid ( SM735) ,m ed iates immunosupp ressive effects in v itro and in v ivo[J]. A cta P harm acol Sin,2005,26(11):1352-1358.

[13] 董妍君,李衛(wèi)東,屠呦呦,等.雙氫青蒿素對BXSB狼瘡小鼠自身抗體產(chǎn)生、TNF 分泌及狼瘡性腎炎病理改變的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2003,23(9):676-679.

[14] Kott E,Hahn T,Huberman M,et a1.Interferon system and natural killer cell activity in myasthenia gravis E[J].Q J Med,1990, 76(281):951-960.

[15] 周立文,貝文政.雙氫青蒿素對惡性瘧疾的療效及免疫調(diào)節(jié)作用觀察[J].熱帶病與寄生蟲學(xué),2008,6(3):138.

[16] 魏來,劉文崢.青蒿素衍生物抗腫瘤活性研究進展.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2010,41(10):768.

R258

A

1673-5846(2014)02-0381-02

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030000