張?zhí)K琳,蔡江波,吳 莉,吳酈媛
江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心,南京市,210002
納米材料在體外診斷分析領(lǐng)域的應(yīng)用
【作 者】張?zhí)K琳,蔡江波,吳 莉,吳酈媛
江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心,南京市,210002
納米材料憑借其良好的生物相容性、高比表面積及高導(dǎo)電活性,已廣泛地應(yīng)用于體外診斷分析領(lǐng)域。結(jié)合納米技術(shù)開發(fā)出的體外診斷分析工具具有檢測(cè)限低、靈敏度高、選擇性強(qiáng)和檢驗(yàn)快速等特點(diǎn)。隨著納米技術(shù)難關(guān)的不斷攻克, 納米材料已經(jīng)為臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展帶來深遠(yuǎn)影響。
納米材料;體外診斷
隨著臨床醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的迅速發(fā)展,人們對(duì)各種疾病的分析診斷和治療研究的不斷深入,許多傳統(tǒng)、常規(guī)的體外診斷技術(shù)已不能滿足臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的需要,人們對(duì)臨床生化診斷分析的靈敏度、準(zhǔn)確度和特異性等要求越來越高。納米材料是一門迅速發(fā)展的新興材料學(xué)科,納米材料在體外分子診斷技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用越來越廣泛。納米材料具有獨(dú)特的尺寸依賴性化學(xué)或物理性質(zhì),包括生物親和性、催化性、電化學(xué)性質(zhì)、電子轉(zhuǎn)移、磁性、光學(xué)性質(zhì)以及熱力學(xué)等性質(zhì)。這些性質(zhì),使得它們?cè)谏锓治龊蜕飩鞲衅鞯葢?yīng)用方面具有重要作用,如可以檢測(cè)金屬離子、小分子、蛋白質(zhì)和核酸生物標(biāo)志物。也可在其表面上修飾一些抗體、適配體、肽等,使得納米粒子在體內(nèi)對(duì)特定的基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞或器官具有靶向性[1]。納米材料與診斷技術(shù)融合后具有檢測(cè)限更低、靈敏度更高、選擇性更強(qiáng)等特性,納米材料與臨床診斷分析技術(shù)相結(jié)合必將史無前例地把臨床體外診斷分析學(xué)科推向新的發(fā)展生長(zhǎng)點(diǎn)。
納米材料是指在三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍(1~100) nm 或由它們作為基本單元構(gòu)成的材料。納米結(jié)構(gòu)通常是指尺寸在100 nm以下的微小結(jié)構(gòu)。按照空間結(jié)構(gòu)不同,納米材料可分為納米顆粒、納米線、納米薄膜、納米塊體。根據(jù)納米粒子不同的導(dǎo)電性能,可以分為金屬、半導(dǎo)體、絕緣類或磁性納米粒子幾類。
目前,已應(yīng)用于臨床的大部分納米材料診斷工具的診斷原理仍為傳統(tǒng)的生物感應(yīng)原理,如受體-配體,抗體-抗原,或核酸交互作用等。納米結(jié)構(gòu)在檢測(cè)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用主要分兩部分:作為檢測(cè)標(biāo)記物或作為分子識(shí)別物質(zhì)的支撐物質(zhì)。不同納米結(jié)構(gòu)所具有的物理和化學(xué)特性決定了其在檢測(cè)過程中作為標(biāo)記物還是支撐物。納米結(jié)構(gòu)如作為標(biāo)記物,需要在相關(guān)的緩沖液或生物液體中穩(wěn)定,在要求的環(huán)境下可探測(cè),并擁有可以用于與生物分子結(jié)合的功能團(tuán),因此需要在納米粒子的表面配上配體以確保其在水中具有穩(wěn)定的水分散系[2]。
納米技術(shù)在體外診斷分析領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用主要是免疫分析和分子診斷以及一些新興診斷檢測(cè)技術(shù)方面。納米粒子與臨床診斷試劑結(jié)合的發(fā)展方向主要是利用現(xiàn)代生物學(xué)核心技術(shù)制備出基因工程抗體、單克隆抗體,結(jié)合納米新材料、免疫標(biāo)記技術(shù),創(chuàng)新研制的新型診斷系統(tǒng)及其系列化產(chǎn)品,具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、重復(fù)性好、可定量/半定量檢測(cè)、成本低、試劑保存方便等優(yōu)點(diǎn)。
2.1 免疫分析
免疫分析是指利用抗原與抗體之間高特異性的反應(yīng)(即免疫反應(yīng))實(shí)現(xiàn)對(duì)抗體、抗原或相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)的分析方法。基于納米結(jié)構(gòu)的免疫測(cè)定技術(shù)已主要應(yīng)用于腫瘤或癌癥標(biāo)記物的檢測(cè)方面,最常用的是前列腺特異性抗原(PSA)的檢測(cè),其余還包括免疫球蛋白和其他病原性疾病抗原的檢測(cè)?;诩{米技術(shù)的免疫測(cè)定方法可以檢測(cè)目前常規(guī)檢測(cè)手段無法檢測(cè)到的低濃度被測(cè)物,這為治療和診斷拓展了一個(gè)新思路。
免疫測(cè)定方法與納米粒子最經(jīng)典的結(jié)合是免疫沉淀法或免疫凝結(jié)法。其中的一級(jí)抗體和二級(jí)抗體與納米粒子結(jié)合后用三明治夾心分析法進(jìn)行測(cè)試。由于納米粒子獨(dú)特的光學(xué)特性,可以用單一的吸收光譜來觀察在最低檢測(cè)限在ng/mL范圍內(nèi)IgG的結(jié)合情況。在癌癥標(biāo)記物領(lǐng)域內(nèi)有許多基于納米粒子原理的三明治夾心分析法,如前列腺特異性抗原、甲胎蛋白、癌胚抗原等在血清中的最低檢測(cè)限已達(dá)到pg/mL范圍[2]。采用葡聚糖、聚苯乙烯等納米材料作為ELISA抗原或抗體或其標(biāo)記物的載體,大大提高了檢測(cè)的靈敏度和特異性,對(duì)比試驗(yàn)表明:新型納米粒子診斷試劑的檢測(cè)靈敏度為96.67%~100%,較傳統(tǒng)檢測(cè)試劑提高5~10倍,克服了傳統(tǒng)試劑靈敏度不夠的缺點(diǎn);特異性達(dá)到98.3%~100%[3]。
免疫膠體金技術(shù)是以膠體金作為標(biāo)記物,用于抗原抗體檢測(cè)的一種免疫標(biāo)記技術(shù),齊玲玲等采用檸檬酸三鈉還原法制備膠體金納米顆粒,對(duì)新城疫單克隆抗體進(jìn)行標(biāo)記以制備檢測(cè)探針,在免疫層析檢測(cè)試紙條上建立檢測(cè)新城疫病毒方法,這種方法具有特異、靈敏、穩(wěn)定、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn),符合現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)的要求。此外,將納米金顆粒應(yīng)用在一些常規(guī)檢測(cè)方法中還可以起到增強(qiáng)靈敏度的作用。有報(bào)道表明,在ELISA 方法中,利用膠體金納米顆粒具有高表面積的特點(diǎn),能夠比IgG 與更多的辣根過氧化物酶( HRP) 結(jié)合,對(duì)酶標(biāo)IgG 進(jìn)行修飾,從而提高檢測(cè)靈敏度[4]。納米級(jí)膠體金作為標(biāo)記物還可以應(yīng)用于大分子的電鏡和光鏡的檢測(cè),主要應(yīng)用于免疫層析診斷法和快速免疫金滲濾法等。
碳納米管具有獨(dú)特的拉伸強(qiáng)度、化學(xué)穩(wěn)定性、導(dǎo)電性,使其成為提高免疫分析檢測(cè)靈敏度常用的納米材料。目前,基于硅納米線和碳納米管導(dǎo)電性能改變的直接檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)下限可以達(dá)到ng/mL的水平。它們主要使用試驗(yàn)溶液,很少使用血清樣本。Wohlstadter 將單壁碳納米管和聚乙烯乙烯基乙酸鹽結(jié)合制成工作電極,放入含有三價(jià)鉻和硫酸的水溶液中,聚乙烯乙烯基乙酸鹽使工作電極表面羧基化并形成緊密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),再用親和素修飾,生物素化的甲胎蛋白抗體即可固定在工作電極表面,放入含有甲胎蛋白和標(biāo)記有發(fā)光物質(zhì)的甲胎蛋白抗體溶液中,進(jìn)行免疫反應(yīng),形成免疫復(fù)合物,此方法檢測(cè)甲胎蛋白(AFP)的線性范圍為(0.1~100) nmol/L,檢測(cè)極限是0.1 nmol/L[5]。目前, 綜合了納米管及納米粒子介質(zhì)的電化學(xué)檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)可以成功檢測(cè)fg/mL 級(jí)別的待測(cè)物質(zhì),甚至可以直接對(duì)血清樣本進(jìn)行測(cè)試。
2.2 分子診斷
分子診斷即核酸診斷技術(shù),包括已經(jīng)在臨床使用的核酸擴(kuò)增技術(shù)(PCR)和在研階段的基因芯片等技術(shù)。核酸擴(kuò)增技術(shù)指以擴(kuò)增DNA或RNA為手段,從而篩查特定基因的檢測(cè)技術(shù),目前已經(jīng)用于病原體檢測(cè)、特定疾病的早期診斷和體內(nèi)物質(zhì)的型別鑒定等不同領(lǐng)域。將納米材料引入到PCR 技術(shù)中,結(jié)合了PCR的優(yōu)點(diǎn)以及納米材料對(duì)DNA 的表面富集能力,能夠提高PCR 的靈敏度和特異性,極大地拓寬PCR 技術(shù)的應(yīng)用范圍[6]。納米粒子應(yīng)用于實(shí)時(shí)定量PCR 技術(shù),能夠?yàn)椴《拘约膊〉臏?zhǔn)確快速檢測(cè)提供技術(shù)支持。Huang等在日本腦炎病毒RNA 的實(shí)時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄PCR反應(yīng)體系中加入13 nm 的納米金粒子后, 不但可以提高了反轉(zhuǎn)錄PCR 產(chǎn)量,減少了擴(kuò)增時(shí)間,而且提高了低拷貝病毒RNA 基因的檢測(cè)靈敏度[7]。張俊仙等[8]采用磁納米捕獲技術(shù),將抗結(jié)核抗體IgG結(jié)合于磁納米顆粒上,通過抗原-抗體反應(yīng)從液化后的痰標(biāo)本中特異地捕獲結(jié)核分枝桿菌,裂解后釋放DNA,進(jìn)行PCR檢測(cè),結(jié)果明顯提高了PCR檢測(cè)的靈敏度,陽性率由普通PCR的47.4%提高至82.9%。
基因芯片技術(shù)指將大量探針分子固定于支持物上后與標(biāo)記的樣品分子進(jìn)行雜交,通過檢測(cè)每個(gè)探針分子的雜交信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)而獲取樣品分子的數(shù)量和序列信息?;蛐酒夹g(shù)具有高速度、高通量、高效率、操作簡(jiǎn)單、并行地監(jiān)測(cè)與之雜交的生物樣品的特點(diǎn)。魯衛(wèi)平等[9]建立了一種基于納米金的顯色基因芯片技術(shù),真菌核糖體分型技術(shù)與納米金基因芯片技術(shù)相結(jié)合,用于絲狀真菌的檢測(cè)和鑒定,結(jié)果表明該方法不會(huì)受到標(biāo)本類型的影響,可用于臨床常見樣本中絲狀真菌的直接檢測(cè)。陳清標(biāo)等[10]應(yīng)用納米金標(biāo)基因芯片對(duì)11 個(gè)前列腺癌特異性基因靶標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),對(duì)各基因表達(dá)進(jìn)行研究,結(jié)果顯示納米金標(biāo)基因芯片檢測(cè)單鏈核酸的靈敏度達(dá)到80 fmol/L,并可獲得定性及半定量結(jié)果。
3.1 納米粒子-DNA生物條碼
納米粒子-DNA生物條碼是有效的信號(hào)放大和檢測(cè)系統(tǒng),因?yàn)榧{米粒子的比表面積很大,能夠結(jié)合成百上千條生物條形碼,將檢測(cè)的靈敏度提高了至少2~3個(gè)數(shù)量級(jí)。納米粒子-DNA生物條碼可以實(shí)現(xiàn)多種蛋白質(zhì)、DNA等生物大分子的同步檢測(cè),在藥物篩選、疾病診斷、基因測(cè)序以及環(huán)境分析等方面都具有重要的意義。目前在前列腺特異性抗原檢測(cè)中應(yīng)用納米粒子-DNA生物條碼檢測(cè)技術(shù)最低檢測(cè)限已經(jīng)達(dá)到 ag/mL范圍。這可以與目前最敏感的免疫PCR和單分子ELISA技術(shù)相媲美。該項(xiàng)研究極大地推動(dòng)了生物條形碼傳感器平臺(tái)的商業(yè)化進(jìn)程,目前該項(xiàng)研究已獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段[2]。
納米粒子-DNA生物條碼技術(shù)目前在診斷分析領(lǐng)域已經(jīng)應(yīng)用于檢測(cè)多種重要的蛋白質(zhì),如病原標(biāo)記物,腫瘤標(biāo)記物等。Stoeva等人將納米粒子-DNA生物條碼技術(shù)用于多種蛋白質(zhì)腫瘤標(biāo)記物的同步檢測(cè)。他們選用前列腺特異性抗原PSA,促性腺激素HCG和甲胎蛋白AFP三種蛋白質(zhì)的多抗和條形碼DNA分別修飾到30 nm的金納米粒子上,將三種蛋白質(zhì)的單抗分別修飾到磁性微球上,得到三種納米粒子-DNA生物條形碼和三種修飾了不同捕獲探針的磁性微球。其中,每種蛋白質(zhì)對(duì)應(yīng)的條形碼DNA的序列不同,在用金標(biāo)銀染法檢測(cè)的時(shí)候結(jié)合芯片技術(shù)就可以區(qū)分蛋白質(zhì)的種類。他們采用類似的方法應(yīng)用納米粒子-DNA生物條碼技術(shù)還實(shí)現(xiàn)了多種DNA的同時(shí)檢測(cè)[11]。
3.2 生物傳感器
盡管PCR技術(shù)和生物條碼技術(shù)具有很高的敏感性,但是由于需要龐大的儀器來分析結(jié)合活動(dòng),所以不適合臨床快速診斷系統(tǒng)。因此,使用納米材料的生物傳感器檢測(cè)技術(shù)有著光明的前景。生物傳感器是采用生物活性物質(zhì)(如酶、微生物、抗體等),用于檢測(cè)與識(shí)別生物體內(nèi)的化學(xué)成分的傳感器。使用納米粒子、納米線和納米管等不同標(biāo)記物和信號(hào)放大技術(shù)極大地提高了生物傳感器的靈敏度。在1維納米結(jié)構(gòu)傳感器的直接非標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)中,只要將試驗(yàn)溶液滴在傳感器表面,分析物的結(jié)合活動(dòng)就會(huì)被納米結(jié)構(gòu)的DNA作用探針敏感地記錄下來。有報(bào)道稱一項(xiàng)使用碳納米管在緩沖溶液中檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)限達(dá)到了attomolar級(jí)別(1 800分子/30 μL)。即使在目標(biāo)DNA占總DNA集合的2%的不同混合物溶液中,也可以達(dá)到這種敏感度。有報(bào)道稱使用硅納米線和電化學(xué)介質(zhì)分析最低檢測(cè)限可達(dá)femtomolar級(jí)別[2]。
電化學(xué)免疫傳感器是新型生物傳感器之一,其利用了抗原和抗體特異性結(jié)合前后能導(dǎo)致電化學(xué)信號(hào)改變的特性。在電化學(xué)免疫傳感器的研究領(lǐng)域內(nèi),以納米金單層作界面固定抗體時(shí),增加了抗體的固定量, 使得電化學(xué)免疫傳感器具有傳感界面不需活化、檢測(cè)時(shí)非特異性吸附小、靈敏度高和傳感器能反復(fù)再生等優(yōu)點(diǎn)[12]。Tian等以金納米顆粒修飾金電極,將羊抗人免疫球蛋白固定在修飾電極上,與人免疫球蛋白進(jìn)行免疫反應(yīng),與異魯米諾標(biāo)記人免疫球蛋白的二抗形成夾心式免疫復(fù)合物,其檢測(cè)線性范圍為(5.0~100) ng/mL,檢測(cè)限1.68 ng/mL。
3.3 納米孔技術(shù)
傳統(tǒng)用于DNA 測(cè)序的方法技術(shù)要求高、成本貴、儀器龐大,而且容易出錯(cuò),理想的方式是使用納米級(jí)別的閱讀器直接讀出組成序列從而鑒別被分析物的DNA或RNA。20 世紀(jì)90 年代中期,納米孔技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生,該技術(shù)不需要擴(kuò)增或標(biāo)記,也不需要昂貴的讀取儀器,納米孔DNA 測(cè)序技術(shù)是最有希望實(shí)現(xiàn)全基因測(cè)序的“1 000 美金”計(jì)劃。納米孔技術(shù)可以對(duì)極微小的物質(zhì)如離子、分子等實(shí)現(xiàn)精確的控制、運(yùn)輸,而且能夠?qū)崿F(xiàn)在極少溶液條件下的高通量檢測(cè)與分析,納米孔技術(shù)已被用于制備生物、化學(xué)反應(yīng)傳感器,用于生物分子的檢測(cè)篩選、以及DNA 分子的快速測(cè)序等[13]。納米孔測(cè)序是借助測(cè)量電泳驅(qū)動(dòng)單分子通過納米孔時(shí)電流變化來實(shí)現(xiàn)的。通過納米孔的DNA的數(shù)量或組成不同,電阻值水平也不同。為了優(yōu)化檢測(cè)信號(hào),蛋白質(zhì)納米孔可以通過在基因水平修改進(jìn)行控制,如增加識(shí)別位點(diǎn)等[6]。近年來一些新的生物納米孔被開發(fā)出來應(yīng)用于DNA 分子檢測(cè),2010 年,Ian M. Derrington等采用恥垢分支桿菌蛋白A 代替α-溶血素作為生物納米孔實(shí)現(xiàn)了對(duì)約100 bp的DNA 序列的測(cè)量,實(shí)現(xiàn)了對(duì)DNA 堿基排列順序的測(cè)量。2012 年,Makusu Tsutsui等采用二氧化硅納米孔道探測(cè)DNA 分子序列。他們采用橫向內(nèi)嵌金電極形成的橫向電場(chǎng),使得DNA 分子在納米孔道內(nèi)的運(yùn)動(dòng)速度減少了400 倍,極大的提高了DNA 測(cè)序的精確度,降低了對(duì)檢測(cè)儀器靈敏度的要求,實(shí)現(xiàn)了對(duì)DNA 分子更為準(zhǔn)確的控制[14]。
納米材料在體外分析診斷研究領(lǐng)域擁有廣闊的前景,盡管如此,納米材料在完全應(yīng)達(dá)到實(shí)用階段還面對(duì)許多挑戰(zhàn)性問題,比如納米顆粒的有效分散、納米結(jié)構(gòu)保留生物分子活性的同時(shí)表面的最佳化學(xué)特性、納米材料制造的重現(xiàn)性、實(shí)際應(yīng)用中的基質(zhì)效應(yīng)和生物標(biāo)記后穩(wěn)定性等一系列問題。今后有關(guān)納米材料在體外分析診斷領(lǐng)域的研究主要側(cè)重于兩個(gè)方面:(1)結(jié)合現(xiàn)代分析手段,不斷深化基于納米材料特性的分析檢測(cè)方法;(2) 尋找新的納米材料,推進(jìn)其在體外分析診斷領(lǐng)域中的應(yīng)用。納米材料在該領(lǐng)域未來的發(fā)展需要臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)等方面的專家進(jìn)行更深入的合作。隨著納米技術(shù)難關(guān)的不斷攻克,其在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用將進(jìn)一步加強(qiáng), 未來人類的許多疾病將被更加快速、準(zhǔn)確、高效地分析和揭示,納米材料必將給臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展帶來深遠(yuǎn)影響。
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Application of Nanomaterials in In-Vitro Diagnostics
【 Writers 】Zhang Sulin, Cai Jiangbo, Wu Li, Wu Liyuan
Jiangsu Certi fi cation Center, Food & Drug Administration, Nanjing, 210002
nanomaterials, in-vitro diagnostics
R446.6
A
10.3969/j.issn.1671-7104.2014.02.011
1671-7104(2014)02-0118-04
2013-07-23
張?zhí)K琳,E-mail: 56469289@qq.com
【 Abstract 】Nanomaterials appear to be promising for a number of applications in in-vitro diagnostics, mainly due to the biocompatibility,specific surface and conduction activity. The use of nanostructures as diagnostic tools has the advantage of very low limit of detection achievable, high sensitivity,strong selectivity and the possibility to fabricate point-of-care diagnostic devices. With the problems of nanotechnology solved,nanomaterials had already put a broad impact in the fi eld of clinical medical examination.