預防腦卒中再發(fā)應重新審視PFO封堵——訪中國老年保健醫(yī)學研究會心臟學會副主任委員張玉順教授

文圖/《中國醫(yī)藥導報》記者 劉志學

張玉順教授是我國著名的心血管病介入診斷和治療專家。他擅長各種心血管疾病的診斷和介入治療，尤其在冠心病、心臟瓣膜病、先心病、主動脈夾層等的診斷、藥物和介入治療及心臟起搏器植入等方面，有較深的造詣。他近年主要集中于結(jié)構(gòu)性心臟病和周圍血管病的研究。近年來，他對卵圓孔未閉 （patent foramen ovale，PFO）這一常見的先天性心臟病越來越多地發(fā)生腦卒中、偏頭痛、外周動脈栓塞、減壓病等疾病展開了大量臨床研究，并發(fā)現(xiàn)了很多新問題，取得了諸多重要的科研成就。

2014年8月9 日，在中國心臟大會（CHC）2014“第三場:結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療”的分論壇上，張玉順教授以《PFO介入治療與不明原因腦卒中研究進展》為題，做了專場學術報告，全面介紹和闡述了他在這一領域的學術研究情況。會后，本刊記者就這一問題，對他做了獨家專訪。

PFO并非“無關緊要”

采訪一開始，張玉順教授首先解釋說：“卵圓孔未閉—PFO是一種十分常見的先天性心臟病，指的是人出生后卵圓孔瓣未能與繼發(fā)隔黏連、融合充分閉合卵圓孔，從而導致心房水平分流的一種先天性疾病。這種疾病的發(fā)病率很高，在正常人群中約有四分之一的人存在這個問題；但其一般不引起心房間的分流，對心臟的血流動力學并無影響?！?/p>

“就是因為這種疾病對心臟的血流動力學沒有影響，所以在很長一段時間內(nèi)，PFO被很多人認為‘無關緊要’?！睆堄耥樈淌诶^續(xù)說，直到近年來有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PFO患者發(fā)生腦卒中、偏頭痛、外周動脈栓塞、減壓病等風險較正常人群呈數(shù)倍升高，尤其是約有10%至40%的PFO患者可伴發(fā)不明原因腦卒中（CS），所以，以前被認為無需治療的PFO才引起了廣大專家和學者的關注。

張玉順教授坦陳：“但是，有關其治療方法的選擇的爭論已經(jīng)持續(xù)了很長時間。臨床上常用的有常規(guī)抗凝藥物治療、介入治療甚至外科修補治療，但究竟哪類PFO患者需要治療，哪種方案能使患者從中獲益最大，仍是臨床需要研究的重點。”

張玉順教授進一步闡釋說：“由于結(jié)構(gòu)性心臟病的患病率和出生率有關，不同于冠脈疾病與生活水平相關，所以我國結(jié)構(gòu)性心臟病患者數(shù)量遠高于國外。對于常見的結(jié)構(gòu)性心臟病，比如房間隔缺損、動脈導管未閉、肺動脈瓣狹窄等，尤其是室間隔缺損，我國積累的經(jīng)驗比國外豐富，介入治療技術亦一直遙遙領先，但對于復雜性心臟病，我們和國外還有較大差距。復雜先心病在國內(nèi)外主要由區(qū)域性中心大醫(yī)院診治。在我國，大多數(shù)醫(yī)院主要集中治療常見性先心病?！?/p>

談及結(jié)構(gòu)性心臟病學當前的的發(fā)展狀況，張玉順教授認為，這主要體現(xiàn)在三個方面：第一是瓣膜性心臟病，主要介入換瓣。這需要多學科協(xié)作。雖然已有國產(chǎn)瓣膜進行臨床試用，但由于存在材料昂貴、技術要求高和安全性等問題，因此目前尚無法廣泛開展；第二是左心耳封堵術，它是預防房顫卒中的新方法。我國FDA已批準Watchman封堵器應用于臨床，也有不少醫(yī)院開展了此技術，但仍需獲得共識，且價格過高，普及期待國產(chǎn)封堵器獲得批準；第三是卵圓孔未閉（PFO）封堵，由于中國人口多，介入治療房間隔缺損經(jīng)驗豐富，在PFO操作技術上并不存在大的差距。差距就在于對PFO-反常栓塞與心腦血管疾病的認識。如果我們能清楚地認識到為什么要做PFO封堵、什么樣的PFO應該封堵，并和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生聯(lián)合開展，將會是一個短、平、快的項目。我國腦卒中患者每年約200萬人，不明原因的腦卒中50萬人，其中有10萬到20萬人可能與PFO相關。因此，廣泛開展PFO研究是結(jié)構(gòu)性心臟病未來發(fā)展的一個關鍵項目。

“前面說過，PFO的發(fā)病率在總?cè)巳褐械幕疾÷始s為25%，即高達四分之一，但此病通常無癥狀，且對心臟血流動力學基本沒有影響。但是，PFO患者仍存在諸多潛在風險?！睆堄耥樈淌谶M一步解釋道，“在正常情況下，血液在卵圓孔處是從左房向右房分流。由于卵圓孔比較小，它本身不足以引起明顯的血流動力學改變。但在有些生理因素下，比如打噴嚏、憋氣、如廁時用力、吹小號、潛水等，右側(cè)壓力增高，會造成血液從右房向左房分流。此外，在一些病理狀況下，比如肺動脈高壓、急性肺栓塞、慢阻肺，也會造成血液從右房流向左房。此時靜脈血進入動脈，造成動脈血缺氧，易產(chǎn)生缺氧綜合征，比如斜臥呼吸-直立型低氧血癥、呼吸睡眠暫停綜合征的嚴重缺氧、高原肺水腫等都可能與PFO有關；右室心肌梗死，右房壓力也高，如合并PFO，會持續(xù)性低氧。很多臨床上不能解釋的嚴重低氧現(xiàn)象，都可以考慮PFO的問題，有學者稱之為卵圓孔相關綜合征?！?/p>

張玉順教授接著說：“PFO患者潛在的另一方面的風險是反常栓塞，其最直接的證據(jù)是在某些病例可見到大的血塊附著于卵圓孔，騎跨在房間隔上。1972年，Meister就提出了反常栓塞的診斷應符合4點臨床特征：一是無左側(cè)心臟栓子源的全身性或腦動脈栓塞；二是有靜脈血栓和（或）肺動脈栓塞；三是有心臟右至左的分流；四是有持續(xù)性右心內(nèi)壓升高，如肺動脈高壓，或者導致短暫性右心內(nèi)壓升高，如Valsalva動作或咳嗽等。反常栓塞最易發(fā)生的部位是腦血管和四肢血管，栓塞腦血管造成缺血性腦卒中；若到達下肢，則會造成下肢缺血；若到達腎，則會造成腎梗死——這樣的情況目前全世界已發(fā)現(xiàn)24例；還可能到達脾動脈、冠脈及任一動脈，比如妊娠期或服用避孕藥的婦女發(fā)生心梗，從造影看冠脈正常，國外的醫(yī)生會考慮是否患卵圓孔未閉，推測栓子有可能是從卵圓孔到達冠脈?！?/p>

“所以說，PFO盡管臨床癥狀不明顯，但我們決不能對其掉以輕心！”張玉順教授加重語氣說。

在爭議中探索PFO封堵終點事件

采訪前記者了解到，近年來各國專家開展了諸多有關PFO封堵的臨床試驗，如CLOSUREⅠ試驗等，但業(yè)內(nèi)對此爭議頗多。談及此話題，張玉順教授坦言：“PFO-反常栓塞與心腦血管疾病或事件為一推論性結(jié)論，因此一直有爭議；而且大多數(shù)單中心的研究都支持這一結(jié)論，但缺少多中心隨機對照研究?！?/p>

張玉順教授接著介紹說，迄今為止，國際上共有3個隨機對照研究公布。2012年3月《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的CLOSURE I研究共入選了909例患者，介入治療組使用STARFlex封堵器的患者447例，接受最好的藥物治療方案的患者為462例，包括2年的口服阿司匹林或者華法林或者合并使用。然而在兩年的主要終點事件的ITT（意向治療分析）中發(fā)現(xiàn)，無論是復合終點事件、中風或者TIA的發(fā)生率均未顯示統(tǒng)計學差異。

張玉順教授評價說：“CLOSUREⅠ試驗是第一個隨機雙盲對照研究，大家寄予的希望很大，但其結(jié)果卻是陰性或者說是中性。當時全世界關注此試驗的醫(yī)生都感到非常詫異。對于這個結(jié)果，普遍認為首先可能它使用的STARFLEX封堵器有問題，其殘余分流發(fā)生率高達20%，操作亦不方便，并發(fā)癥高；其次入選患者控制不嚴，909例患者中三分之二為腦卒中，而短暫性腦缺血（TIA）竟高達三分之一。通過CT和磁共振檢查可以確診患者有腦梗，但TIA卻不太易確定，所以說這是一個混雜因素。第三是封堵器表面可能形成血栓?！?/p>

“2013年3月的《新英格蘭醫(yī)學雜志》還在同一期發(fā)表了兩個有關卵圓孔未閉封堵治療預防腦卒中再發(fā)的研究結(jié)果，即PC Trials和RESPECT研究?！睆堄耥樈淌诶^續(xù)介紹說，這兩項研究均選用目前公認療效較好的Amplatzer卵圓孔未閉封堵器。PC研究為在歐洲進行的多中心研究，共入選了414例年齡小于60歲的PFO伴有不明原因的中風患者，研究從2000年12月至2009年12月，共歷時9年。在414名患者中，分為介入組204例，藥物組210例。研究的主要終點包括死亡、非致死性中風、TIA、外周動脈栓塞。次級終點為新發(fā)的心律失常、尤其新發(fā)的房顫，心肌梗死、裝置問題、出血、再住院率。結(jié)果封堵術組有7例患者發(fā)生主要終點事件，包括死亡、非致死性卒中、TIA或外周栓塞，占3.4%；而藥物治療組有11例患者發(fā)生主要終點事件的差異不顯著，占5.2%。

張玉順教授評價說：“在同類試驗中，RESPCET試驗最受關注，這是在美國進行的一項多中心研究，其特點有：時間長——歷經(jīng)8年；設計上更嚴格——RESPECT試驗排除了TIA病例，僅選擇CT或MRI證實的不明原因腦卒中合并PFO患者；選用Amplatzer封堵器，其操作方便、術后并發(fā)癥非常低，成功率可達96%以上。這項研究共入選了980例患者，隨機分為介入組499例和藥物組481例，介入治療組最終接受封堵的466例，并且封堵后接受波立維1個月和6個月的阿司匹林治療。意向治療分析中發(fā)現(xiàn)介入治療組與藥物組相比較，風險降低45.6%，KM生存曲線分析風險降低50.8%，均未顯示出統(tǒng)計學差異。但進一步對隨訪的實際人數(shù)進行的隊列分析PPKM和ATKM中發(fā)現(xiàn)P值分別為0.032和0.007，這說明介入治療的療效優(yōu)于藥物治療組；另外在隨訪中還發(fā)現(xiàn)，介入治療組需要再次治療的百分比率均低于藥物治療組，這進一步闡明了介入治療的優(yōu)勢。”

張玉順教授認為：“RESPECT研究結(jié)果使從事結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療的醫(yī)生們又找到了一個新的亮點，即通過卵圓孔未閉封堵預防腦卒中的再次發(fā)生，它的臨床意義非常大。而RESPECT試驗結(jié)果對我們的啟發(fā)意義則在于：一是提高認識，規(guī)范行動；二是如何選擇患者；三是選擇好的封堵器，可以減少并發(fā)癥?！?/p>

我國PFO介入治療亟需規(guī)范

在采訪中張玉順教授坦言：“雖然有關經(jīng)導管PFO封堵療效的爭論還將繼續(xù)，但毋庸置疑的是，Amplatzer PFO封堵器效果優(yōu)于CLOSURE I試驗所使用的STARFlex封堵器。封堵器組較藥物治療組相比，在CLOSURE I試驗中，房顫發(fā)生系數(shù)為10；而RESPECT和PC試驗則顯示，其房顫發(fā)生系數(shù)僅為2到3。一些專家認為，RESPECT和PC試驗其‘溫和’的統(tǒng)計方法，也影響了研究結(jié)果，低效力的統(tǒng)計學能力可能會導致虛假的偏倚。PC試驗的研究者表示，低于預期的事件發(fā)生率意味著這項試驗可能存在Ⅱ類錯誤，因而我認為，PFO封堵術的臨床相關獲益可能的確存在，不過我們無法發(fā)現(xiàn)它?！?/p>

談到這里，張玉順教授擔憂地說：“由于PFO在一般人群中非常普遍，這很容易出現(xiàn)經(jīng)皮PFO封堵術被過度使用的情況；但鑒于PFO封堵術與任何心臟干預一樣可能引起一定的并發(fā)癥，封堵應慎重，要確定患者是否獲益。”

張玉順教授接著說：“事實上，我最近對PFO進行了較多的研究和關注，發(fā)現(xiàn)PFO介入治療不像我們想的那樣‘非常簡單’，相反，它很復雜；而且國內(nèi)目前對這一領域的許多問題都缺少認識，如卵圓孔的分類，可分為簡單PFO和復雜PFO。簡單PFO占介入治療35%至40%，容易成功；而大多數(shù)復雜PFO介入治療有困難，無論操作技術或封堵器的選擇都需要認真研究。最主要是PFO治療如不恰當，可能分流比術前還要多。我們大多數(shù)醫(yī)生用房間隔缺損——ASD的知識來思考PFO這是不對的，兩者在解剖結(jié)構(gòu)、功能變化等方面完全不同。如ASD缺損邊緣對稱，而PFO邊緣一側(cè)為肌肉緣、另一側(cè)為纖維緣，不對稱呈交錯樣改變，PFO主要判斷右向左分流、PFO的大小是可變化的等方面都不同。PFO雖然四分之一的人群都會有，但通常經(jīng)胸超聲或食道超聲發(fā)現(xiàn)率不高，易漏診或假陽性。因此，一定要結(jié)合聲學造影有無右向左分流來綜合判斷?！?/p>

張玉順教授還剖析說：“由于我們國家很多醫(yī)院不開展或不普及超聲聲學造影，這樣TCD聲學造影——即‘氣泡試驗’就變得非常重要。我們西安地區(qū)的經(jīng)驗、或者我們正在探索、推廣的‘西安模式’，非常適宜國情——就是對于懷疑反常栓塞如不明原因腦梗塞等的患者，先行TCD氣泡試驗，如有右向左分流，再做食道超聲檢查。食道超聲結(jié)合TCD再綜合判斷是否需要介入治療。單獨應用TCD或食道超聲都可能誤判，導致手術不成功?！?/p>

張玉順教授最后歸結(jié)說：“隨著三大隨機對照研究的公布與發(fā)表，有關PFO方面的介入治療可能會越來越多。因此，擺在我們面前的首要問題就是如何規(guī)范，不僅適應證要有規(guī)范，更主要的是操作技術、封堵器的選擇等都需要深刻研究，這迫切需要有中國專家共識或多中心研究。我相信，隨著大家認識的提高與統(tǒng)一，必將進一步規(guī)范我國PFO的介入治療！”