血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體在胃癌研究中的進(jìn)展

楊 力 侯建章 侯振江*

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體在胃癌研究中的進(jìn)展

楊 力①侯建章②侯振江②*

腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)是新血管的生成，而新血管的生成主要取決于血管生長(zhǎng)因子及其抑制因子的調(diào)控，其中研究最多、最重要的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)最重要的促進(jìn)腫瘤血管形成的因子，可增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，參與腫瘤生長(zhǎng)和淋巴管轉(zhuǎn)移。人體多種實(shí)體瘤均有VEGF及其受體的過(guò)高表達(dá)，其在腫瘤組織和血清中的顯著表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管的形成，并與預(yù)后密切相關(guān)。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；胃癌；組織；血清

[First-author’s address] Nan chentun Health Clinics, Cangzhou 061001, China.

1989年Connolly等發(fā)現(xiàn)并命名了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，其為血管生成的主要調(diào)控因子，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)特異性結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。研究證實(shí)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸在很大程度上取決于新生血管的形成。各種腫瘤細(xì)胞均能合成并分泌多種細(xì)胞因子，其中VEGF是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂和血管生成的重要因子，其表達(dá)水平與腫瘤的血管化程度密切相關(guān)[1]。

1 VEGF和VEGFR的生物學(xué)特性

VEGF是由兩條相同的多肽鏈通過(guò)二硫鍵交聯(lián)構(gòu)成的同源二聚體糖蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量為34～45 kDa。人類(lèi)VEGF的家族成員有6個(gè)，分別為VEGF(即VEGF-A)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)，其中VEGF-A和VEGF-B為可溶性分泌蛋白，是VEGF的常見(jiàn)形式。根據(jù)VEGF mRNA的剪接方式和氨基酸數(shù)目的不同，VEGF可分為5種形式：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206[2]。VEGF多以游離形式存在，結(jié)合型是一種儲(chǔ)備形式，當(dāng)機(jī)體需求量增加時(shí)，可通過(guò)蛋白水解酶的調(diào)節(jié)作用釋放增多，提示VEGF的生物學(xué)活性受基因結(jié)構(gòu)和蛋白水解酶的雙重調(diào)節(jié)。VEGF是血管生成的先決條件，通過(guò)酪氨酸激酶受體特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)增殖進(jìn)而分裂、刺激新血管形成、促進(jìn)血管通透性增加，并維持血管的正常狀態(tài)和完整性，有利于血漿纖維蛋白外滲，促進(jìn)血管的形成，VEGF可通過(guò)自分泌或旁分泌兩條途徑發(fā)揮作用[3]。VEGFR按其結(jié)構(gòu)和功能主要分為VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)，其中前兩種是最重要的受體，在許多腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞均高度表達(dá)。KDR基因主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與VEGF-A、VEGF-C及VEGF-D等結(jié)合，起誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂、增殖和遷移作用，對(duì)血管發(fā)生和生長(zhǎng)起關(guān)鍵作用。正常情況下KDR基因呈低水平表達(dá)，能維持血管密度和滲透功能，有利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸。在惡性腫瘤等應(yīng)激或病理狀態(tài)可出現(xiàn)明顯的高表達(dá)[4]。VEGFR-3主要分布于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)與VEGF-C、VEGF-D特異性結(jié)合發(fā)揮作用，腫瘤細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

VEGF及其受體的表達(dá)受多因素調(diào)節(jié)，缺氧是最重要的因素，其次是癌基因、抑癌基因和細(xì)胞因子。缺氧可增加VEGF mRNA的穩(wěn)定性，使VEGFR表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)VEGF的生物學(xué)效應(yīng)。一旦缺氧得到改善VEGF 的mRNA水平可逆性下調(diào)。VEGF對(duì)腫瘤的影響機(jī)制為[5]：①促進(jìn)腫瘤血管形成，與VEGF增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管支持物生長(zhǎng)有關(guān)；②促進(jìn)腫瘤淋巴管生長(zhǎng)，與VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3共同參與腫瘤生長(zhǎng)和淋巴管轉(zhuǎn)移有關(guān)；③影響腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，與VEGF誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)及抑制腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)；④增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞放療的耐受性，與VEGF影響血管的形成、誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的分化與成熟有關(guān)。研究表明，腫瘤血管的形成受多種因子的調(diào)控，其中VEGF是目前發(fā)現(xiàn)最重要的促進(jìn)腫瘤血管形成的因子，人類(lèi)多種實(shí)體瘤均有VEGF及其受體的過(guò)高表達(dá)。

2 VEGF和VEGFR在胃癌中的表達(dá)

Maeda等[6]報(bào)道，胃癌組織VEGF的陽(yáng)性率為43.4%(56/129)，主要定位于癌細(xì)胞的胞漿和胞膜上，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)多見(jiàn)于腫瘤浸潤(rùn)前緣，某些內(nèi)皮細(xì)胞呈弱陽(yáng)性表達(dá)，而正常胃黏膜無(wú)VEGF表達(dá)。用原位雜交技術(shù)檢測(cè)8種胃癌細(xì)胞株、30例胃癌組織和正常胃黏膜VEGF mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)所有癌細(xì)胞株均表達(dá)VEGF mRNA，其水平與分泌入培養(yǎng)基中VEGF的含量密切相關(guān)；癌組織中VEGF mRNA表達(dá)水平高于正常胃黏膜，進(jìn)展期高分化胃腺癌的表達(dá)水平高于早期高分化胃腺癌。Shida等[7]發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中VEGF-C mRNA的表達(dá)顯著高于對(duì)照組，表明部分胃癌存在VEGF-C的基因過(guò)表達(dá)。Ding等[8]報(bào)道，62.7%(32/51)的胃癌組織表達(dá)VEGF-C，且主要表達(dá)于細(xì)胞漿。Yonemura等[9]用RT-PCR和免疫組化法對(duì)85例原發(fā)性胃癌VEGF-C和VEGFR-3的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)VEGF-C主要由癌細(xì)胞產(chǎn)生，VEGF-C mRNA陽(yáng)性腫瘤的VEGFR-3陽(yáng)性淋巴管數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)VEGF-C陰性的腫瘤，并與胃癌淋巴浸潤(rùn)程度明顯相關(guān)，提示VEGF-C通過(guò)激活原發(fā)性胃癌間質(zhì)的VEGFR-3，導(dǎo)致淋巴增生和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。

3 VEGF和VEGFR與胃癌預(yù)后的關(guān)系

有關(guān)VEGF表達(dá)與胃癌侵襲性的相關(guān)性研究較多，但結(jié)果不盡相同。VEGF表達(dá)與胃癌的浸潤(rùn)深度、組織分期和分化類(lèi)型無(wú)關(guān)，而與淋巴管和血管的浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。VEGF表達(dá)與胃癌的分型和組織類(lèi)型有關(guān)，而與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管和血管浸潤(rùn)無(wú)關(guān)。但Saito等[10]認(rèn)為，VEGF表達(dá)與胃癌的浸潤(rùn)深度顯著相關(guān)。陶厚權(quán)等[11]用免疫組化技術(shù)檢測(cè)128例胃癌標(biāo)本中VEGF表達(dá)，發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)陽(yáng)性者微血管計(jì)數(shù)(microvessel count，MVC)明顯高于陰性者。VEGF表達(dá)程度與腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、漿膜浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，VEGF陽(yáng)性者的復(fù)發(fā)率高于陰性者，且預(yù)后差。胃腺癌組織中VEGF和VEGFR的陽(yáng)性表達(dá)可判斷胃腺癌的病理分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后。Han等[12]發(fā)現(xiàn)，VEGF-C在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的表達(dá)顯著高于對(duì)照組，32%的胃癌浸潤(rùn)邊緣區(qū)VEGF-C的表達(dá)密度高，因此檢測(cè)癌旁組織VEGF-C表達(dá)可預(yù)測(cè)胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。吳生華等[13]報(bào)道，VEGF-C的陽(yáng)性表達(dá)與原發(fā)性胃癌的TNM分期、淋巴管浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；腫瘤較大、TNM分期、淋巴管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高者，CNTN-1的陽(yáng)性率也較高；VEGFR-3陽(yáng)性表達(dá)與TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。淋巴管密度(Lymphatic vessel density，LVD)計(jì)數(shù)與TNM分期晚、淋巴管浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與VEGF-C表達(dá)呈正相關(guān)。結(jié)果表明，VEGF-C、VEGFR-3在胃癌組織中均高表達(dá)。VEGF-C表達(dá)與LVD計(jì)數(shù)相關(guān)，且兩者均與淋巴管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。VEGF-C可能通過(guò)CNTN-1通路介導(dǎo)淋巴管生成，從而促進(jìn)胃癌的淋巴管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多變量分析顯示，VEGF-C是胃癌相對(duì)獨(dú)立的預(yù)后因素[14]。

4 血清VEGF水平與胃癌預(yù)后的關(guān)系

多數(shù)惡性腫瘤晚期常伴有VEGF分泌增加，提示血清VEGF水平升高預(yù)后較差。Karayiannakis等[15]發(fā)現(xiàn)，血清VEGF水平可作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)腫瘤的診斷和預(yù)后判斷具有重要的價(jià)值。胃癌患者血清VEGF含量顯著升高，并與胃癌的TNM分期有關(guān)，進(jìn)展期顯著高于早期，漿膜浸潤(rùn)者顯著高于非漿膜浸潤(rùn)者，在靜脈浸潤(rùn)和腫瘤浸潤(rùn)深度方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清VEGF水平與胃癌的復(fù)發(fā)和化療效果有關(guān)，復(fù)發(fā)者血清VEGF水平高于進(jìn)展期，化療有效者降低無(wú)效者增高。但血清VEGF水平與組織學(xué)類(lèi)型和分化程度無(wú)關(guān)。周海茵等[16]發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞分化程度低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)漿膜及穿透漿膜、腫瘤≥5 cm和Ⅲ期、Ⅳ期患者的血清VEGF水平顯著升高，提示血清VEGF水平變化可反映胃癌的進(jìn)展程度。手術(shù)前血清VEGF高水平和腫瘤組織中VEGF陽(yáng)性表達(dá)均與腫瘤的轉(zhuǎn)移、分期和預(yù)后密切相關(guān)。因此，檢測(cè)血清VEGF不僅可判斷腫瘤的分期和預(yù)后，且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于判斷療效、有無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。胡敏等[17]報(bào)道，胃癌患者血清VEGF水平明顯高于正常對(duì)照，術(shù)后VEGF水平明顯低于術(shù)前，其水平與胃癌腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)受累程度密切相關(guān)，隨臨床病理分期的上升，VEGF水平也明顯升高，但與組織學(xué)分化程度及性別無(wú)關(guān)。因此，檢測(cè)患者術(shù)前血清VEGF水平對(duì)預(yù)測(cè)胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要意義?？凳罉s等[18]報(bào)道，胃癌患者術(shù)前血清VEGF水平高于對(duì)照組，與胃癌組織MVD呈正相關(guān)(r=0.875)，血清VEGF水平及癌組織中MVD與胃癌浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及組織學(xué)分型有顯著性差異，而與性別、年齡無(wú)關(guān)。研究提示胃癌的血管生成與血清VEGF水平密切相關(guān)，其血清VEGF水平可作為評(píng)價(jià)胃癌療效、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的重要指標(biāo)。王為等[19]報(bào)道，88例進(jìn)展期胃癌患者血清VEGF-D水平明顯高于胃潰瘍組，與早期胃癌組比較無(wú)顯著性差異。隨胃癌浸潤(rùn)深度的增加，TNM臨床分期為T(mén)3～T4組明顯高于T1～T2組。低分化型癌患者血清VEGF-C水平明顯高于高、中分化型癌患者，而與腫瘤位置、組織類(lèi)型和性別無(wú)顯著性差異，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者血清VEGF-D的陽(yáng)性率間無(wú)顯著性差異，提示血清高水平的VEGF-D與進(jìn)展期胃癌的侵襲及組織分化密切相關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性。

研究證實(shí)，VEGF通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管通透性增加，促進(jìn)腫瘤血管的形成，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起重要作用。VEGF及其受體在胃癌組織中的表達(dá)和血清水平變化與其生物學(xué)行為密切相關(guān)，檢測(cè)胃癌組織VEGF及其受體表達(dá)和血清VEGF水平，對(duì)胃癌的診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)有重要價(jià)值。利用VEGF抗體及受體拮抗劑阻斷腫瘤血供，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制VEGF及腫瘤血管的形成，阻斷腫瘤組織的增生和擴(kuò)散，最終達(dá)到治療的目的，為胃癌抗腫瘤血管生成的基因治療提供理論依據(jù)和發(fā)展前景。

[1]侯振江，王秀文，張麗華，等.原發(fā)性肝癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和甲胎蛋白的表達(dá)及臨床意義[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，27(11)：964-966.

[2]Veikkola T，Karkkainen M，Claesson-Melsh L，et al.Regulation of angiogenesis via vascular endothelial growth factor receptor[J].Cancer Res，2000，60(2)：202-212.

[3]Ferrara N.Vascular endothelial growth factor：basic science and clinical progress[J].Endocr Rev，2004，25(4)：581-611.

[4]楊穎強(qiáng)，宋震亞.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(KDR)在胃癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中的作用探討[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49(27)：98-99，101.

[5]秦將均，柯麗琴.肝癌的VEGF及其受體的研究進(jìn)展[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2008，8(6)：1045-1046.

[6]Maeda K，Chung YS，Ogawa Y，et al.Prognostic value of vascular epit helial growth factor expression in gastric carcinomas[J].Cancer，1996， 77(5)：858-863.

[7]Shida A，F(xiàn)ujioka S，Kobayashi K，et al.Expression of vascular endothelial growth factor(VEGF)-C and-D in gastric carcinoma[J].Int J Clin Oncol，2006，11(1)：38-43.

[8]Ding SG，Li CG，Lin SR，et al.Distinct roles of VEGF-A and VEGF-C in tumor metastasis of gastric carcinoma[J].Oncol Rep，2007，17(2)：369-375.

[9]Yonemura Y，F(xiàn)ushida S，Bando E，et al.Lymphangiogenesis and the vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)-3 in gastric cancer[J].Eur J Cancer，2001，37(7)：918-923.

[10]Saito H，Tsujitani S，Ikeguchi M，et al.Relationship between the xepression of vascular epithelial growth factor and the density of dendritic cells in gastricadeno carcino mat issue[J].Br J Cancer，1998，78(12)：1573-1577.

[11]陶厚權(quán)，林言箴，王瑞年，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)在胃癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中的作用[J].中華消化雜志，1998，18(5)：287-292.

[12]Han FH，Zhan WH，He YL.The expression of VEGF-C，VEGFR-3 and its predictive value on lymph nodemetastasis and prognosis of gastric cancer[J].ZhonghuaWaike Zazhi，2006，44(15)：1058-1061.

[13]吳生華，俞繼衛(wèi)，鄭林海，等.胃癌VEGF-C、VEGFR-3及CNTN-1的表達(dá)及其與淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].中國(guó)普通外科雜志，2010，19(10)：1065-1070.

[14]Tsutsumi S，Kowano H，Shimura T，et al.Vascular endothelial growth factor C(VEGF-C)expression in pT2 gastric cancer[J].Hepatogastroenterology，2005，52(62)：629-632.

[15]Karayiannakis AJ，Bolanaki H，Syrigos KN，et al.Serum vascular endothelial growth factor levels in pancreatic cancer patients correlate with advanced and metastatic disease and poor prognosis[J].Cancer Lett，2003，94(1)：119-124.

[16]周海茵，葉古祥，王世偉，等.胃癌病人血清及腫瘤組織VEGF水平的臨床研究[J].世界腫瘤雜志，2004，3(4)：349-350，359.

[17]胡敏，范鐘麟，王學(xué)紅.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在胃癌患者血清中的表達(dá)及意義[J].青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，29(1)：36-38.

[18]康世榮，李俊.胃癌病人血清中VEGF的表達(dá)與其癌組織中MVD的研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，31(1)：13-18.

[19]王為，王崇高，胡昇庠，等.進(jìn)展期胃癌血清VEGF-D的表達(dá)與其侵襲和淋巴道轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2010，10(2)：207-208.

Research on the advances in the studies of VEGF and its receptors in gastric cancer

YANG Li, HOU Jian-zhang, HOU Zhen-jiang

China Medical Equipment,2014,11(4):68-70.

Neovascularization is the basis of tumor growth and metastasis. Angiogenesis depends mainly on the regulation of vascular endothelial growth factor and angiogenesis inhibiting factor. The vascular endothelial growth factor and its receptor are the most important and are studied most. The expression of them increased significantly in gastric cancer tissue and serum.. They promote angiogenesis of tumor. They are closely related to the prognosis of patient. The vascular endothelial growth factor and its receptor in the gastric cancer are reviewed in this article.

Vascular endothelial growth factor; Gastric cancer; Tissue; Serum

1672-8270(2014)04-0068-03

R735.2

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.04.023

楊力,男,(1972- ),本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。滄州市運(yùn)河區(qū)南陳屯鄉(xiāng)衛(wèi)生院院長(zhǎng)，從事全科醫(yī)學(xué)臨床與管理工作。

2013-12-03

①滄州市運(yùn)河區(qū)南陳屯鄉(xiāng)衛(wèi)生院 河北 滄州 061001②滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校 河北 滄州 061001

*通訊作者：houzhenjiang@sina.com