中醫(yī)活血化瘀通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的研究進(jìn)展

章平衡，劉健，談冰，方利，朱福兵

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科）

·綜述·

中醫(yī)活血化瘀通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的研究進(jìn)展

章平衡1，劉健2，談冰1，方利1，朱福兵1

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。其確切發(fā)病機(jī)制不明?；静±砀淖?yōu)榛ぱ?、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失［1］。本病屬于中醫(yī)“痹證”范疇，古籍中還稱之為“歷節(jié)病”、“頑痹”。本文將從歷代醫(yī)家對(duì)痹證與血瘀的認(rèn)識(shí)出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與血瘀證及凝血指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行簡要概述。

1 血瘀貫穿于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病程的始終

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹證”范疇，對(duì)其病因的認(rèn)識(shí)早見于《素問·痹論》，指出：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹，其風(fēng)氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也。”在痹證中無論是外因（風(fēng)、寒、濕、熱邪等）還是內(nèi)因（正氣不足）均與血瘀關(guān)系密切。外邪久戀則耗傷正氣，氣血陰陽虧虛而致瘀，《類證治裁·痹證論治》“諸痹……皆由營衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹”。對(duì)痹病日久不愈者，認(rèn)為“必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”，而致“血停為瘀，濕凝為痰”，虛、痰、瘀膠結(jié)，與外邪相和，合而為患，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)閉阻，深入骨髎，膠著難愈?！堆C論·痹痛》也指出：“身體不仁，四肢疼痛，今名痛風(fēng)，古曰痹證。虛人感受外風(fēng)，客于脈分，則為血痹，……失血家血脈既虛，往往感受外風(fēng)，發(fā)為痹痛，或游走不定，或滯著一處，……瘀血竄走四肢，亦發(fā)疼痛，證似血痹，惟瘀血之痛，多如錐刺，脈不浮不拘急”。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)中外周關(guān)節(jié)酸痛、腫脹、麻木的特點(diǎn)為痛有定處、關(guān)節(jié)周圍皮下結(jié)節(jié)或出現(xiàn)瘀斑，葉天士曾提出“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀血入絡(luò)”，經(jīng)絡(luò)閉阻，遷延不愈，則影響氣血津液的運(yùn)行、輸布，血滯為瘀，津停為痰，釀成瘀血痰濁，而致皮膚瘀斑、關(guān)節(jié)周圍結(jié)節(jié)、屈伸不利等［2］，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為RA出現(xiàn)微循環(huán)障礙、高黏滯血證、微小血管栓塞有相似之處。

總之，無論任何致病因素引發(fā)痹證，引起肢體關(guān)節(jié)肌肉酸痛、腫脹、麻木甚則變形等各種結(jié)果，其最關(guān)鍵是由于經(jīng)脈閉阻，致氣血運(yùn)行不暢形成血瘀［3］。初期外邪痹阻經(jīng)脈，氣血運(yùn)行不暢；疾病發(fā)展，正邪交爭則氣滯血瘀；病程遷延日久或治不得法，則出現(xiàn)久病入絡(luò)。血瘀在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中既可成為重要的致病因素，又可作為其主要的病理機(jī)制而貫穿于整個(gè)疾病的始終［4］。

2 脾虛是血瘀產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)

脾虛化源匱乏致瘀：脾為后天之本，氣血生化之源，脾虛化源匱乏，氣血生成不足，則氣虛血少，血液運(yùn)行無力而至瘀，如《景岳全書·脅肋》曰：“凡人之氣血猶如源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛不滯，虛則無有不滯者”。脾虛運(yùn)化失職致瘀：唐容川曾說：“脾其氣上輸心肺，下達(dá)肝胃，外灌溉四旁，充溢肌膚，所謂居中央暢四旁者如是；血即隨之運(yùn)行不息”，脾胃為人體氣機(jī)升降之樞紐，當(dāng)脾氣虛損時(shí)，則“清氣遏而不升，濁氣逆而不降”，氣滯則血瘀。脾不統(tǒng)血致瘀：唐容川云：“血之運(yùn)行上下，全賴乎脾”，《證治準(zhǔn)繩·女科》：“脾為生化之源，統(tǒng)諸經(jīng)之血”，脾胃虛弱，則統(tǒng)攝無權(quán)、血運(yùn)無力，血液會(huì)上溢下滲而出血，離經(jīng)之血滯留體內(nèi)即可造成瘀血。脾陽虛寒凝致瘀：血得溫則行，得寒則凝，脾臟陽氣虛衰，寒從內(nèi)生，寒凝氣滯，可導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢而凝聚成瘀，即《靈樞·百病始生》云：“溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散”。瘀血一旦形成，又可成為重要的致病因素，影響脾胃的升降及氣血的運(yùn)行，使精微不能四布，從而加重脾虛，致使病程纏綿難愈，又促使瘀血的形成，即久病必瘀，日久甚至結(jié)成癥瘕積聚，發(fā)生惡變，危及生命。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)血瘀證的研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀證與凝血-纖溶系統(tǒng)異常、血液黏稠度增高、血液微循環(huán)障礙、組織和細(xì)胞代謝異常、血管內(nèi)皮受損、免疫功能障礙等多種病理生理改變有關(guān)［5］，近年來有很多研究發(fā)現(xiàn)血小板、凝血-纖溶及與凝血有關(guān)的指標(biāo)異常與血瘀證存在一定的相關(guān)性。

3.1 血小板與血瘀證 血小板活化與血瘀證密切相關(guān)：血小板活化后會(huì)釋放出5-HT、血栓素A2（TX-A2）、腎上腺素等具有收縮血管作用的物質(zhì)，使血小板不斷粘附、聚集，并釋放多種活性物質(zhì)，形成血小板小堆，與纖維蛋白交織形成血栓。同時(shí)血小板堆的形成使血流量減少，造成血液循環(huán)和微循環(huán)障礙及相應(yīng)器官和組織缺血。由此說明血瘀證中確實(shí)存在血小板活化現(xiàn)象，血小板活化是血瘀證產(chǎn)生的重要基礎(chǔ)。

近年來很多研究發(fā)現(xiàn)血小板不僅具有凝血和止血功能，而且參與了人體內(nèi)的炎癥和免疫反應(yīng)，在RA的病理改變及發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色［6-11］。

3.2 凝血-纖溶指標(biāo)與血瘀證 毛以林［12］、呂中等［13］研究發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證患者體內(nèi)纖溶酶原激活物及其抑制劑（t-PA／PAI）活性改變與血瘀證有相關(guān)性。PAI與t-PA是維持凝血與纖溶動(dòng)態(tài)平衡的一對(duì)重要指標(biāo)［14］，該指標(biāo)的動(dòng)態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致一系列血栓性疾病的發(fā)生。血瘀時(shí)，由于內(nèi)皮細(xì)胞受損，血漿中PAI大量增多，血漿中PAI含量和活性增加，降低纖溶活性，導(dǎo)致血栓的形成。而血栓又可使PAI進(jìn)一步增加，加速纖維蛋白（FIB）的形成。FIB又是血凝塊中的主要成分，其水平是影響血黏度的主要因素之一。FIB可促進(jìn)血小板凝集，使血液呈高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致血栓形成以及微血管閉塞。李錦榮等［15］對(duì)靜脈血栓患者血液檢測分析發(fā)現(xiàn)靜脈血栓患者血FIB含量高于健康對(duì)照組。侯魯靜等［16］研究發(fā)現(xiàn)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者血漿PAI-1活性增加。因此，F(xiàn)IB含量升高以及t-PA和PAI活性失衡與血瘀證有著密不可分的關(guān)系。大量研究表明［17-19］在冠心病、產(chǎn)后病、急性腦梗死等疾病中，血瘀證患者體中的t-PA活性顯著降低，PAI-1水平升高明顯，表明t-PA／PAI-1水平異常與血瘀證有著密切的關(guān)系。

D-二聚體水平升高反映纖溶活性增強(qiáng)，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的重要指標(biāo)，D-二聚體升高與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)［20-21］。

李天資等［22］對(duì)40例老年高血壓合并高尿酸血癥患者血清進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的Ps和vWF水平明顯高于對(duì)照組，Ps和vWF水平升高會(huì)活化血小板、導(dǎo)致凝血反應(yīng)等產(chǎn)生一系列的病理變化，因此vWF、Ps水平的動(dòng)態(tài)失衡，與血栓形成密切相關(guān)。梁知［23］、頊志兵［24］測定冠心病患者血漿 vWF、TXB2、6-Keto-PGF1α的水平，發(fā)現(xiàn)心血瘀阻證患者血漿vWF、TXB2、6-Keto-PGF1α的水平與血瘀證密切相關(guān)。李志偉等［25］對(duì)62例胸腹創(chuàng)傷患者研究發(fā)現(xiàn)重癥胸腹損傷患者就診時(shí)凝血功能即出現(xiàn)異常，表現(xiàn)LPS、IL-6和PAF升高，而LPS可誘發(fā)嚴(yán)重的血小板減少，促進(jìn)血小板活化，促進(jìn)凝血產(chǎn)生；IL-6可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生血小板激活因子（PAF）［26］，PAF可介導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，導(dǎo)致血小板釋放聚集能力加強(qiáng)，促進(jìn)血栓的形成。

4 中醫(yī)活血化瘀通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的臨床研究

4.1 中成藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的臨床研究

劉健教授臨床研究發(fā)現(xiàn)［27-28］對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組均能顯著降低CRP、ESR、RF、α1-AGP，升高CD59，明顯改善血小板超微結(jié)構(gòu)及關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)壓痛和晨僵的癥狀，但新風(fēng)膠囊組PCT、PLT明顯降低，而對(duì)照組則無明顯變化；并且新風(fēng)膠囊組在升高CD59、改善關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)和晨僵癥狀及血小板結(jié)構(gòu)明顯優(yōu)于對(duì)照組。劉睿［29］應(yīng)用補(bǔ)中益氣湯加減治療產(chǎn)后骶髂關(guān)節(jié)炎 發(fā)現(xiàn)本方可改善局部及全身血液循環(huán)狀態(tài)；杜健等［30］觀察了身痛逐瘀湯治療RA瘀血阻絡(luò)證的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率以及ESR、CRP的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。劉衛(wèi)星［31］研究發(fā)現(xiàn)雪山金羅漢止痛涂膜劑治療RA瘀血痹阻證療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。邱聯(lián)群等［32］應(yīng)用桂枝芍藥知母湯治療RA患者發(fā)現(xiàn)該方具有明顯的消腫止痛等作用，并且較好的改善晨僵、關(guān)節(jié)腫痛及RF、ESR、C反應(yīng)蛋白等臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

4.2 單味藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的臨床研究

申作杰等［33］篩選并探討白桂木抗RA的有效部位及其抗RA的作用機(jī)制，結(jié)果顯示其抗RA的作用與抑制血清中前列腺素E2和一氧化氮等致炎物質(zhì)的生成有關(guān)。李小萬等［34］研究楊梅素的抗RA作用，結(jié)果顯示楊梅素外用對(duì)于控制大鼠局部的早期炎性反應(yīng)，致痛程度以及慢性肉芽腫的形成有明顯抑制作用。

4.3 中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的辨證分型的臨床研究 辨證治療是中醫(yī)治療疾病的特色，臨床治療RA以分型辨證治療為多，療效也非常顯著。有研究［35］認(rèn)為RA臨床表現(xiàn)腫脹疼痛明顯或局部皮色暗紅或紫暗，有皮下結(jié)節(jié)，舌質(zhì)紅或舌質(zhì)黯紫，脈弦滑或弦細(xì)，證屬氣滯血瘀痰濕阻絡(luò)者，重用活血化瘀、驅(qū)風(fēng)逐痰藥物每收奇效。楊冰［36］研究發(fā)現(xiàn)將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行辨證分型治療，療效顯著，并且發(fā)現(xiàn)肝腎虧虛兼痰瘀阻絡(luò)型治療后C反應(yīng)蛋白，紅細(xì)胞沉降率及類風(fēng)濕因子均明顯改善。李瑞雪［37］將372例RA患者辨證分為風(fēng)寒濕型、風(fēng)濕熱型、痰瘀互結(jié)型，基礎(chǔ)方：薏苡仁、蒼術(shù)、土茯苓、木瓜、牡丹皮、牛膝、桂枝、蘇木、地龍、防己、杜仲、桑寄生、甘草、威靈仙、太子參、山藥、穿山甲，其中痰熱互結(jié)型加三七、丹參、陳皮、透骨草，結(jié)果發(fā)現(xiàn)療效顯著。

5 中醫(yī)活血化瘀通絡(luò)法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的實(shí)驗(yàn)研究

劉健教授［38］新風(fēng)膠囊對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血小板參數(shù)、ANCA、血管超微結(jié)構(gòu)的影響的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)與模型對(duì)照組比較，各治療組PLT、PCT、IL-1β、TNF-α、ANCA均顯著降低，并且發(fā)現(xiàn)XFC組血管超微結(jié)構(gòu)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明新風(fēng)膠囊對(duì)血瘀證具有良好的療效。李學(xué)榮等［39］實(shí)驗(yàn)研究表明復(fù)元膠囊聯(lián)用甲氨蝶呤能顯著降低氣虛血瘀證大鼠血清炎性介質(zhì)水平，以及改善炎癥過程中的腫脹和毛細(xì)血管的通透性。王偉等［40］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示了當(dāng)歸拈痛湯（當(dāng)歸、羌活、防風(fēng)等）有明顯減輕模型鼠病變關(guān)節(jié)的腫脹，有促進(jìn)組織的血液循環(huán)作用。

6 小結(jié)

綜上所述，無論是中醫(yī)學(xué)還是西醫(yī)學(xué)，從其發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)來看，血瘀與RA關(guān)系是密切相關(guān)的，引起RA的各種病因均可導(dǎo)致血瘀的產(chǎn)生，而瘀血又可做為新的致病因素進(jìn)一步加重RA的病情。近年來大量研究表明血小板活化、凝血-纖溶系統(tǒng)及其他一些凝血指標(biāo)的異常都會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)血液的高凝狀態(tài)及血栓的形成，而高凝狀態(tài)及血栓的形成則是血瘀形成的重要基礎(chǔ)，RA血瘀證患者體內(nèi)血小板、凝血-纖溶系統(tǒng)指標(biāo)等異常均提示著血液的高凝狀態(tài)。故凝血指標(biāo)正常與否在RA的發(fā)生、發(fā)展病程中起著重要作用，是中醫(yī)血瘀證本質(zhì)的重要表現(xiàn)，因此，通過檢測血液學(xué)指標(biāo)有助于對(duì)RA高凝狀態(tài)早期發(fā)現(xiàn)及早期診治［41-42］。而這些凝血指標(biāo)是否可以快速有效且特異性的反應(yīng)RA血瘀證的高凝狀態(tài)還需進(jìn)一步探討研究。血瘀證貫穿于RA病程始終，脾虛是RA血瘀證產(chǎn)生的重要因素，在未來對(duì)RA血瘀證治療我們可以“從脾論治”，而這一治療思路還有待進(jìn)一步深入研究。

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R593.22

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10.3969／J.issn.1672-6790.2014.06.039

2014-09-10）

國家自然科學(xué)基金（81173211）；國家中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)痹病學(xué)建設(shè)項(xiàng)目（國中醫(yī)藥發(fā)［2009］30號(hào)）；安徽省科技廳科研計(jì)劃（09-020304046）；安徽省衛(wèi)生中醫(yī)藥科研項(xiàng)目（2009zy05）；安徽現(xiàn)代中醫(yī)內(nèi)科應(yīng)用基礎(chǔ)與開發(fā)研究省級(jí)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目（科條［2008］105號(hào)）；安徽省中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（2010TD105）

章平衡，碩士在讀，Email：329899154＠qq.com

劉健，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，Email：liujianahzy＠126.com