維生素D與肝臟疾病的相關(guān)性研究進展

劉啟琳,辛桂杰,沙秀娟,王中峰,許 芳

維生素D是人體一種必需維生素，人體不能自行合成，需通過食物攝入或日曬獲得，是維持人體骨骼健康的必備條件。維生素D主要參與血鈣及骨骼穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，維生素D缺乏可導(dǎo)致骨骼畸形、骨質(zhì)疏松、骨軟骨病等疾病。維生素D亦能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化等功能特性，與肝臟、肺部、心血管、自身免疫系統(tǒng)的疾病及腫瘤等相關(guān)。研究表明，維生素D與慢性肝臟疾病的發(fā)病機制及治療存在相關(guān)性，因此本文著重闡述維生素D與肝臟疾病研究進展。

1 維生素D概述

1.1 維生素D結(jié)構(gòu)與來源 維生素D為脂溶性維生素，屬于固醇類衍生物。有多種存在方式，其中最重要的是維生素D2與維生素D3。維生素D2又名麥角鈣化醇，主要在植物中合成，酵母、麥角、覃類等含量較多。維生素D3又名膽鈣化醇，在海魚、動物肝臟、魚肝油等含量較多[1]。人體循環(huán)中維生素D主要來源于皮膚紫外線照射合成，皮膚中7脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射(波長290～315 nm)后在表皮下轉(zhuǎn)化為維生素D3前體，再迅速經(jīng)熱異構(gòu)反應(yīng)生成維生素D3。如維生素D原是麥角固醇，則光照產(chǎn)物為維生素D2。但過度的紫外線照射并不會引起維生素D中毒，因為過量的維生素D會被紫外線損毀。另外，僅有很少一部分維生素D是通過膳食獲得[2]。維生素D為順式三烯結(jié)構(gòu)，此獨特結(jié)構(gòu)使得其易受到紫外線、高熱、自由基等影響[3]。

1.2 維生素D生化代謝 人體膳食來源的維生素D2和維生素D3依賴于膽汁酸吸收過程一起進入腸腔內(nèi)，經(jīng)腸上皮細(xì)胞吸收后與乳糜微粒結(jié)合通過淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)運至靜脈。皮膚合成及飲食來源的維生素D可儲存于脂肪細(xì)胞或在肝內(nèi)進行25-羥基化生成25羥維生素D 〔25(OH)D〕，此反應(yīng)受25-羥化酶調(diào)節(jié)。血清中25(OH)D大部分(88%)與維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)結(jié)合進行運輸。維生素D合成的最后一步主要是在腎臟進行1α-羥基化形成1，25二羥維生素D〔1,25(OH)2D〕，1α-羥化酶是此反應(yīng)的調(diào)節(jié)酶，血清中1,25(OH)2D同樣與VDBP結(jié)合轉(zhuǎn)運[2]。循環(huán)中維生素D主要代謝物是25(OH)D，其血清濃度是1,25(OH)2D的近1 000倍，前者的t1/2更長，在血清中更穩(wěn)定，然而最具活性的代謝物是1,25(OH)2D[4]。1,25(OH)2D生成受到嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，直接受血清中鈣磷濃度的調(diào)節(jié)，也通過降低甲狀旁腺激素(PTH)引起血鈣變化的間接調(diào)節(jié)[5]。1,25(OH)2D雖然具有生物活性，但其發(fā)揮生物效應(yīng)需與維生素D受體(VDR)相結(jié)合。VDR是核激素受體超家族的成員，此超家族激素包括類固醇激素、甲狀腺激素和維A酸等。VDR基因位于人染色體12(q12-14)，包括9個外顯子和8個內(nèi)含子，并且具有基因多態(tài)性，其中 FokⅠ、BsmⅠ、TaqⅠ、ApaⅠ基因已經(jīng)被確認(rèn)。研究表明VDR廣泛存在于許多組織和細(xì)胞中，VDR基因多態(tài)性與許多疾病相關(guān)[6]。

1918年首次報道了使用魚肝油能夠治療動物的維生素D缺乏癥，隨后證明了魚肝油治療維生素D缺乏癥的這個治愈因子就是維生素D[7]。許多慢性肝臟疾病常引起維生素D缺乏與不足，如自身免疫性肝病[8]、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[9]、慢性乙型肝炎(CHB)[10]、慢性丙型肝炎(CHC)[11]、酒精性肝病(ALD)[12]、肝細(xì)胞癌(HCC)[13]等。

2 維生素D與肝臟疾病

2.1 維生素D與自身免疫性肝病 維生素D與免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系，研究表明維生素D能夠抑制Th1細(xì)胞激活及其細(xì)胞因子的分泌，如白介素(IL)-2、γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因素α(TNF-α)等，同時促進Th2細(xì)胞分泌抗炎因子如IL-4、IL-5。還能提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)活性，抑制Th17反應(yīng)。另外，VDR幾乎在所有免疫細(xì)胞都有表達，尤其在單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)等抗原提呈細(xì)胞(APC)，還有CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞。在細(xì)胞水平上，維生素D是與VDR-維A酸X受體(VDR-RXR)異質(zhì)二聚體結(jié)合后調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞[14]。維生素D、VDR與許多自身免疫性疾病相關(guān)，如抗磷脂抗體綜合征、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等[8]。

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)都屬于肝臟自身免疫性疾病，遺傳因素參與這些疾病的發(fā)生、發(fā)展。Fan等[15]研究表明對中國PBC和AIH患者，VDR基因是一種易患基因，且VDR基因多態(tài)性與疾病發(fā)病機制有關(guān)，發(fā)現(xiàn)BsmⅠ基因型與PBC密切相關(guān)，而FokⅠ與AIH緊密關(guān)聯(lián)。有趣的是，在不同種族研究發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性對PBC與AIH患者易患性不完全一致，這種現(xiàn)象可能是種族間VDR基因分布不同引起。骨軟骨病和骨質(zhì)疏松是PBC肝外常見臨床表現(xiàn)，這是由于長期慢性膽汁淤積引起維生素D吸收不良引起，而不是因為肝臟羥化作用缺乏或1,25(OH)2D3組織抵抗，Springer等[16]研究發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性還與PBC患者骨密度減低相關(guān)，以上研究提示了VDR基因多態(tài)性不僅能影響PBC患者易患性，而且與PBC引發(fā)的并發(fā)癥也是相關(guān)的。另外，有研究表明VDR激動劑聯(lián)合熊去氧膽酸治療PSC能提高療效[17]，但關(guān)于PSC與維生素D報道較少。鑒于PSC是一種自身免疫性肝病，考慮VDR基因可能也參與該疾病的發(fā)病機制，可以作為以后研究的一個切入點。

2.2 維生素D與NAFLD NAFLD已逐漸成為歐美國家主要的慢性肝臟疾病，并且與維生素D缺乏密切相關(guān)，尤其是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[9]。Targher等[18]報道NAFLD患者血清25(OH)D3顯著降低，且降低與肝脂肪變性、脂肪性肝炎以及脂肪性肝纖維化的組織病理嚴(yán)重程度緊密相關(guān)，而且這種相關(guān)性不受其他因素影響。已有小鼠研究顯示維生素D缺乏會加速NAFLD發(fā)展，并指出維生素D缺乏是通過激活Toll樣受體2(TLR2)與Toll樣受體4(TLR4)和刺激下游炎性信號分子導(dǎo)致了肝細(xì)胞脂肪變性及炎癥反應(yīng)的發(fā)生[19]。另外Nakano等[20]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD小鼠在接受陽光照射時，能顯著降低肝星狀細(xì)胞活化產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)，同時還提出血清中脂質(zhì)轉(zhuǎn)運/代謝蛋白和維生素D3狀態(tài)可以作為診斷NASH進展的生物學(xué)標(biāo)志物。因此光照治療與維生素D補充可以作為NAFLD一種很好的補充治療，能否將維生素D水平作為檢測NASH的一項指標(biāo)，還有待于進一步深入研究。

同樣VDR在肝細(xì)胞和慢性肝病患者的炎性細(xì)胞中也有廣泛表達，Barchetta等[21]對NASH患者的肝臟進行活檢，發(fā)現(xiàn)VDR在膽管上皮細(xì)胞和肝實質(zhì)細(xì)胞的表達顯著下降，而且膽管上皮細(xì)胞表達的VDR水平越低，意味著肝脂肪變性程度、肝小葉炎癥以及肝臟脂肪變性受累范圍越重。目前幾乎沒有關(guān)于VDR基因多態(tài)性和NAFLD關(guān)系的報道，但通過以上研究能推測出VDR基因多態(tài)性可能也參與NAFLD的發(fā)展。

2.3 維生素D與CHB CHB是全球性疾病，乙型肝炎病毒(HBV)更容易感染免疫力低下人群，在CHB發(fā)病機制中細(xì)胞免疫至關(guān)重要[22]，前面已提及維生素D具有免疫調(diào)節(jié)功能，在人體免疫系統(tǒng)充當(dāng)一種重要的免疫調(diào)節(jié)激素，能活化單核細(xì)胞，刺激細(xì)胞免疫，抑制淋巴細(xì)胞增殖、抗體產(chǎn)生以及細(xì)胞因子合成。Suneetha等[23]研究發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性是HBV感染的一個關(guān)鍵宿主遺傳因素，與HBV患者易患性、疾病嚴(yán)重程度、病毒載量以及病毒持續(xù)感染緊密相關(guān)，尤以VDR-ApaⅠ基因型最為多見。Farnik等[10]對CHB患者研究發(fā)現(xiàn)以下幾個現(xiàn)象：(1)單變量分析下，HBeAg陽性CHB患者，血清中25(OH)D3水平低于HBeAg陰性患者；(2)在CHB患者中血清25(OH)D3越低，HBV復(fù)制水平越高；(3)實驗室血清樣本從秋冬季節(jié)轉(zhuǎn)換到春夏季節(jié)時發(fā)現(xiàn)HBV DNA水平顯著下降。這些結(jié)果提示了：(1)CHB患者病情越重，維生素D水平越低，這與上述研究結(jié)果是一致的；(2)增加維生素D攝入量可以成為抗HBV很好的補充治療方法。另外，Arababadi等[24]首次研究VDR基因多態(tài)性與隱匿性HBV感染(OBI)的相關(guān)性，表明了VDR基因外顯子9-T/T等位基因使得OBI患者對免疫系統(tǒng)具有易患性和抵抗性。還有Huang等[25]對臺灣HBV攜帶者研究發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性與HBV攜帶者的臨床表現(xiàn)相關(guān)?？傊?，維生素D-VDR系統(tǒng)和HBV相關(guān)性疾病存在很多相關(guān)性，補充維生素D有利于CHB患者抗病毒治療。

2.4 維生素D與CHC 丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌的主要原因之一。CHC目前最好的抗病毒方案是聚乙二醇干擾素α(IFN-α)聯(lián)合利巴韋林，此方案能夠獲得一個持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)，然而其不良反應(yīng)較多且SVR有限[11]，因此有必要尋求更好的治療方案。研究發(fā)現(xiàn)CHC基因Ⅰ～Ⅳ型患者血清中25(OH)D水平都普遍降低，且這種降低與肝纖維化嚴(yán)重程度以及標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療獲得低SVR是獨立相關(guān)的[26-28]。但是目前CHC患者普遍維生素D缺乏的機制尚不完全清楚。另外，維生素D還與CHC患者臨床表現(xiàn)及治療應(yīng)答存在很多相關(guān)性。研究表明25(OH)D3能夠顯著抑制HCV RNA復(fù)制，并且存在劑量-依賴關(guān)系[27，29]。在治療應(yīng)答上，HCV基因Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型初治患者在標(biāo)準(zhǔn)的聚乙二醇IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療基礎(chǔ)上額外補充維生素D3(2 000 U/d)能顯著提高SVR[30-31]，但是對于HCV基因Ⅳ型尚未得到證實。另外，Bitetto等[32]還發(fā)現(xiàn)CHC復(fù)發(fā)患者在抗病毒治療同時增加維生素D供應(yīng)也能提高SVR。然而，Terrier等[33]報道了在人類免疫缺陷病毒(HIV)-HCV混合感染患者中，雖然血清低25(OH)D3水平與肝纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)，但是低25(OH)D3水平與HCV抗病毒獲得SVR無相關(guān)性。Baur等[34]研究表明HCV患者中，血清低水平25(OH)D(<20 ng/L)會加速肝纖維化進展，且VDR基因多態(tài)性與HCV相關(guān)性肝纖維化和肝硬化顯著相關(guān)，尤其是bAt[CCA]單體型和ApaⅠ基因型。另外，Terrier等[35]還首次提出血清中低25(OH)D水平與HCV相關(guān)的肝外表現(xiàn)有關(guān)，如冷球蛋白血癥(MC)、系統(tǒng)性血管炎等。更有意義的是，Ho等[36]首次報道了VDBP是HCV肝纖維化一種新的生化標(biāo)志物，并提出血清中VDBP含量與肝纖維化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。因此給予CHC患者補充維生素D有抗病毒、抗纖維化以及獲得更高SVR等效果。

2.5 維生素D與ALD 慢性肝臟疾病患者容易發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨折。關(guān)于PBC患者維生素D缺乏已有很多報道，但研究表明ALD與維生素D缺乏也高度相關(guān)，且比PBC患者更容易出現(xiàn)且更嚴(yán)重。而且酒精性肝硬化患者維生素D缺乏是肝功能減退表現(xiàn)而不是引起肝臟疾病的病因[12]。Falleti[37]報道VDR基因多態(tài)性與酒精性肝硬化引起的HCC也密切相關(guān)，尤其是BsmⅠ、TaqⅠ基因型。另外，Trepo等[38]研究發(fā)現(xiàn)在ALD患者中血清25(OH)D水平與AST水平、肝靜脈壓力梯度、Child-Pugh評分呈高度負(fù)相關(guān)，而且還發(fā)現(xiàn)25(OH)D在體內(nèi)持續(xù)低水平狀態(tài)能夠增加ALD患者的肝損害和致死率，并且經(jīng)1,25(OH)2D3治療后能夠降低肝臟TNF-α的表達和產(chǎn)生，因此推斷 25(OH)D與ALD患者預(yù)后存在很大關(guān)系，在ALD患者中增加維生素D補給是十分有必要的。

2.6 維生素D與肝臟惡性腫瘤 HCC來源于肝實質(zhì)上皮細(xì)胞，在原發(fā)性肝癌中占80%左右，大約80%HCC患者伴有肝硬化，同樣受到遺傳因素影響[13]。研究表明VDR基因多態(tài)性與HCC有關(guān)，前面提到在ALD患者中VDR基因多態(tài)性與HCC發(fā)生緊密相關(guān)[37]。而且，肝癌組織中VDR的表達比非肝癌組織多[39]。Kittaka等[40]報道了1,25(OH)2D3能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，包括人和鼠的肝癌細(xì)胞株。但1,25(OH)2D3治療肝癌時會引起高鈣血癥，因此維生素D類似物如西奧骨化醇(EB1089)通過體內(nèi)和體外實驗證明能有效地抑制肝癌細(xì)胞的生長[41]。研究還表明維生素D結(jié)合蛋白-巨噬細(xì)胞活化因子(DBP-maf)能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖、遷移以及腫瘤新生血管形成等，并且在重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠研究中發(fā)現(xiàn)DBP-maf能夠抑制肝癌細(xì)胞生長，通過抑制新生血管形成、激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用[42-43]，因此DBP-maf可以作為治療HCC一個新的策略。最近Seubwai等[44]研究表明在膽管上皮細(xì)胞癌(CCA)患者中VDR表達異常增高，這種增高還與CCA患者預(yù)后呈正相關(guān)。另外增加1,25(OH)2D3能顯著抑制CA細(xì)胞的增殖，并提出這種抑制增殖的作用是通過調(diào)節(jié)VDR表達實現(xiàn)的。而Huang等[25]在對臺灣HBV攜帶者研究中發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性雖然能引起截然不同的臨床表現(xiàn)，但與HCC的發(fā)生無相關(guān)性?？傊?，隨著研究的深入，維生素D-VDR軸或許能作為肝細(xì)胞癌治療中一個重要的靶點。

3 結(jié)論

慢性肝臟疾病患者維生素D缺乏是一個普遍存在的問題，并且與疾病嚴(yán)重程度緊密關(guān)聯(lián)。維生素D具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)等特性，這就為其影響疾病的進展和嚴(yán)重程度提供可靠的機制。維生素D通過VDR參與礦物離子穩(wěn)態(tài)、免疫調(diào)節(jié)等。另外，VDR基因多態(tài)性與肝臟疾病也有很大的相關(guān)性，其通過改變基因表達或者變異影響肝臟疾病發(fā)生與發(fā)展，但是維生素D-VDR系統(tǒng)對肝臟疾病作用仍未完全清楚，還處于研究階段，將其作為預(yù)防、治療肝臟疾病的一個切入點有廣泛的研究前景和重要意義。

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