培門冬酶治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

周亞麗（綜述） 彭志剛（審校）

（1 中國(guó)人民解放軍第三〇三醫(yī)院血液科，廣西 南寧 530021；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，廣西 南寧 530021）

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種異質(zhì)性疾病，依照患者的危險(xiǎn)度分層為指導(dǎo)，采取個(gè)體化的治療對(duì)策，其治療效果已顯著改善。據(jù)2012年美國(guó)兒童血液腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道，標(biāo)危ALL治愈率可達(dá)到94%的最好療效，高危ALL治愈率也可達(dá)到80%，總的治愈率已達(dá)到85%[1]。成人ALL的緩解率可達(dá)74%～93%，但治愈率卻很低，僅為30%左右，多數(shù)預(yù)后不佳。近年來(lái)，隨著支持治療的進(jìn)展、造血干細(xì)胞移植技術(shù)的進(jìn)步以及靶向藥物的問(wèn)世，進(jìn)一步提高了成人ALL的治療效果，但治愈率仍不到50%，總體療效仍然不佳[2]。因此，成人ALL的治療一直是血液腫瘤的一大難題，受兒童ALL成功經(jīng)驗(yàn)的啟發(fā)，有許多臨床研究，如CCG AYAs、CCG 1961、GRAALL、CALGB 9511等[3-6]，采用非骨髓抑制性藥物如門冬酰胺酶、大劑量甲氨蝶呤等治療成人ALL，在一定程度上提高了療效，門冬酰胺酶的重要性日益受到重視。本文將對(duì)新型門冬酰胺酶制劑培門冬酶（pegaspargase，PEG-asp）治療成人ALL的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 培門冬酶治療ALL的作用機(jī)制

門冬酰胺是腫瘤細(xì)胞合成蛋白質(zhì)所需的必需氨基酸，不能自身產(chǎn)生，必須依賴宿主供給。門冬酰胺酶通過(guò)催化門冬酰胺分解為門冬氨酸和氨，耗竭血漿中的門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞因缺乏門冬酰胺而蛋白合成障礙，最終破壞和死亡，不同腫瘤細(xì)胞的敏感性也有差別，淋巴細(xì)胞的敏感性較強(qiáng)。既往最常用的門冬酰胺酶制劑為天然未修飾的酶，包括來(lái)源于大腸桿菌（E.coli）和歐氏桿菌（Erwinia）左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-asp）。L-asp的抗ALL作用可根據(jù)血漿L-asp活性和門冬酰胺水平來(lái)評(píng)估，但門冬酰胺較難準(zhǔn)確檢測(cè)，且抗ALL的有限臨界值尚未確立，因此常以L-asp活性來(lái)評(píng)估。一般認(rèn)為血漿L-asp活性＞100 IU/L能有效清除血液中的門冬酰胺而達(dá)到治療作用。L-asp用于治療兒童ALL及非霍奇金淋巴瘤的療效已得到充分肯定，是臨床上治療兒童淋巴細(xì)胞白血病（ALL）一線化療方案當(dāng)中的重要組成部分。兒童ALL誘導(dǎo)或緩解后治療加用L-asp雖不增加緩解率，但可提高緩解治療，改善長(zhǎng)期生存，含L-asp的化療方案可明顯提高兒童和成人ALL的5年以上長(zhǎng)期無(wú)事件生存率[7]。

由于人體正常細(xì)胞含有門冬酰胺合成酶，自身蛋白質(zhì)合成不受血漿中門冬酰胺水平的影響，因此L-asp對(duì)正常細(xì)胞、組織的毒副作用小，無(wú)明顯骨髓抑制，與其他化療藥物無(wú)交叉耐藥性。L-asp還具有谷氨酰胺酶（glutaminase，Glu）的活性，可水解谷氨酰胺，其活性僅占整個(gè)L-asp活性的3%～9%。當(dāng)血漿中門冬酰胺在L-asp作用下被迅速清除后，谷氨酰胺就成為L(zhǎng)-asp的底物被大量水解。研究證實(shí)[8]，L-asp水解谷氨酰胺作用與L-asp抑制蛋白合成密切相關(guān)。因L-asp具有阻礙蛋白合成的作用，故對(duì)蛋白合成豐富的肝臟、胰腺等器官功能產(chǎn)生較大影響，引起肝功能損害、急性胰腺炎、凝血功能異常、高脂血癥和糖耐量異常等。成人ALL應(yīng)用ASP較兒童患者更易引起胰腺炎，與糖皮質(zhì)激素合用可加重凝血異常，增加肝毒性，嚴(yán)重時(shí)需減量或推遲治療[9]。

此外，L-asp作為一種外源性細(xì)菌蛋白質(zhì)，具有高免疫原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，從而引起過(guò)敏性休克、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)常伴隨生存這種藥物的抗體，多數(shù)抗體形成但是無(wú)過(guò)敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，稱為沉默型過(guò)敏反應(yīng)。這些抗體可能降低門冬酰胺酶的活性，導(dǎo)致門冬酰胺反彈，形成耐藥性[10]。L-asp直接注射到人體內(nèi)，容易被蛋白酶分解，在血液中的半衰期較短僅為20 h左右，需隔天注射以維持必要的藥物濃度，反復(fù)注射游離的L-asp易產(chǎn)生抗體和加劇過(guò)敏反應(yīng)。比較接受相同治療的成人和兒童患者發(fā)現(xiàn)，成人中過(guò)敏反應(yīng)、酶活性降低和抗體產(chǎn)生的發(fā)生比例高于兒童[11,12]。因L-asp在成人的過(guò)敏反應(yīng)和其他不良反應(yīng)比在兒童更為常見(jiàn)且嚴(yán)重，難以按照化療方案足量足療程使用，從而影響了療效及生存。

為減輕天然來(lái)源L-asp導(dǎo)致的不良反應(yīng)，研究者將L-asp與聚乙二醇（Polyethlene glycol，PEG）及磷脂雙分子層連接成為大腸桿菌酶聚乙二醇化修飾制劑PEG-asp。聚乙二醇復(fù)合物能降低腎臟清除率而延長(zhǎng)半衰期；提高藥物代謝位阻作用，以保護(hù)酶不被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除；增加水溶性，特別是抗腫瘤藥物的溶解度；阻止異種蛋白免疫反應(yīng)的發(fā)生；選擇性在腫瘤高積累[13]。臨床試驗(yàn)表明PEG-asp具有和歐氏桿菌以及未修飾的大腸桿菌酶制劑相同的抗腫瘤生物活性，但明顯改變其免疫學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)，半衰期從20 h延長(zhǎng)到5～9 d，注射頻率從2 d 1次延長(zhǎng)為2周1次，使用劑量及頻率明顯降低；采用聚乙二醇包裹后降低甚至消除了蛋白質(zhì)的免疫原性，可避免人體免疫系統(tǒng)識(shí)別，極大的降低了過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生概率[14]。其他不良反應(yīng)可能仍與門冬酰胺酶相似，也可導(dǎo)致膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高、急性胰腺炎、凝血功能異常等。且由于PEG-asp在體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，抑制蛋白質(zhì)合成作用更強(qiáng)，可能使化療后骨髓抑制和血凝功能低下的恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)更加注意臨床用藥的時(shí)機(jī)，防治嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[15]。

2 培門冬酶在成人ALL中的應(yīng)用

PEG-asp于1994年被批準(zhǔn)應(yīng)用于對(duì)L-asp過(guò)敏的患者，并于2006年作為ALL患者聯(lián)合化療方案的重要藥物組成。國(guó)內(nèi)外多中心的臨床研究表明，PEG-asp用于治療兒童ALL的療效及安全性與L-asp相同，已將PEG-asp替代L-asp用于一線治療[15,16]。而PEG-asp在成人ALL中的的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和安全性等數(shù)據(jù)相對(duì)較少。

Douer等[17]對(duì)25例成人初治ALL患者用單次靜脈注射PEG-asp 2000 IU/m2代替L-asp合用標(biāo)準(zhǔn)的一線誘導(dǎo)方案治療。結(jié)果顯示PEG-asp平均最高血清濃度為1 IU/mL，清除半衰期為7 d，分布容積為2.43 L/m2，一療程誘導(dǎo)完全緩解率為92%。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶升高（76%）、膽紅素升高（72%）和高血糖癥(76%)，主要為1或2度不良反應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、胰腺炎或骨髓抑制。提示單次注射PEG-asp可替代L-asp多次給藥用于成人ALL誘導(dǎo)化療方案。CALGB 9511方案[6]中采用兩次PEG-asp肌內(nèi)注射聯(lián)合長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、潑尼松作為誘導(dǎo)方案治療成人ALL，85例患者接受治療，其中71例（83%）達(dá)完全緩解。以血清門冬酰胺酶活性＞0.03 U/mL作為標(biāo)準(zhǔn)判斷是否門冬酰胺耗竭，所有患者分成兩組，門冬酰胺耗竭組緩解率（87%）高于另一組（73%），表明PEG-asp通過(guò)充分耗竭門冬酰胺改善成人ALL的治療效果。Aguayo等[18]將PEG-asp聯(lián)合甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、潑尼松治療32例難治復(fù)發(fā)成人ALL的誘導(dǎo)治療，7例（22%）達(dá)完全緩解，5例死于化療后感染，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。

PEG-asp除用于成人ALL誘導(dǎo)治療，還可用于緩解后治療。Douer等[19]還對(duì)51例成人ALL患者連續(xù)6次靜脈注射PEG-asp 2000 IU/m2，用藥間期超過(guò)4周，并聯(lián)合其他藥物作為緩解后治療方案。結(jié)果45%患者完成了6次PEG-asp，61%患者接受了不少于3次PEG-asp，只有20%患者因PEG-asp相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷用藥。最常見(jiàn)的中、重度不良反應(yīng)為膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高，并引起后續(xù)治療延遲，所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可恢復(fù)正常。該組患者7年無(wú)病生存率為58%，7年總生存率為51%。德國(guó)GMALL中心[20]將PEG-asp聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤作為早期鞏固強(qiáng)化治療方案，PEG-asp通過(guò)耗竭腦脊液門冬酰胺增強(qiáng)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病作用。26例成人ALL患者參加臨床試驗(yàn)，其中23例完成2次PEG-asp治療，2例因肝毒性、1例因門冬酰胺酶活性低未進(jìn)行第2次PEG-asp治療。7例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)（3級(jí)4例，1～2級(jí)3例），均發(fā)生于第2次注射PEG-asp后；出現(xiàn)肝毒性3例（3級(jí)2例，1～2級(jí)1例）。

3 含PEG-asp成人ALL治療方案

①誘導(dǎo)化療方案，見(jiàn)表1、表2。②鞏固強(qiáng)化治療方案，見(jiàn)表3、表4。③難治復(fù)發(fā)ALL治療方案，見(jiàn)表5。

4 小 結(jié)

綜上所述，PEG-asp在有限的臨床試驗(yàn)中取得了與L-asp類似的治療效果，過(guò)敏反應(yīng)顯著減少，非過(guò)敏不良反應(yīng)較常見(jiàn)，但主要是輕中度，多數(shù)可恢復(fù)正常。胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)并不比L-asp增多，耐受性良好。由于 PEG-asp 應(yīng)用于臨床的時(shí)間不長(zhǎng)，且用于成人ALL樣本數(shù)量也比較有限，故有待于今后進(jìn)一步開(kāi)展多中心研究，通過(guò)擴(kuò)大臨床觀察樣本量和延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以闡明 PEG-asp 在成人ALL的不良反應(yīng)發(fā)生率及遠(yuǎn)期療效。

表1 CALGB 9511 VDCLP方案

表2 Douer等VDLP方案

表3 CALGB 9511鞏固強(qiáng)化治療方案

表4 GMALL中心HDMTX+L-asp

表5 Aguayo等難治復(fù)發(fā)方案

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