動(dòng)態(tài)MELD評(píng)分有助于預(yù)測(cè)HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭預(yù)后

劉曉慧，李 銘，郭海清，陳亞利，何金秋，張淑芹，武文芳，段鐘平，張 晶

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）是指在已知或未知的肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償。在我國，ACLF 是最常見的肝衰竭類型，HBV 感染是最主要的因素[1-3]。當(dāng)ACLF 患者發(fā)展為多臟器功能衰竭時(shí)，其短期病死率高達(dá)50%～90%[4-6]。與肝硬化引起的慢性肝衰竭不同，ACLF 患者的肝臟具有強(qiáng)大的再生能力，部分患者可自發(fā)恢復(fù)[7]，而有的患者則只能通過肝移植挽救生命，因此，早期正確預(yù)測(cè)HBV 相關(guān)ACLF（HBVACLF）的預(yù)后，對(duì)于選擇最佳治療策略、降低病死率具有重要意義。目前大多數(shù)預(yù)后模型均基于某個(gè)確定時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算，如終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）等，而臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)疾病的發(fā)展變化趨勢(shì)，即患者對(duì)治療的反應(yīng)，與預(yù)后的關(guān)系更大。本研究旨在探討在判斷HBV-ACLF 患者預(yù)后方面，MELD 評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化是否優(yōu)于單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的MELD 評(píng)分。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 我們前瞻性收集了2009—2011年在我國4 家醫(yī)院（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、南昌市第九醫(yī)院、阜陽市第二人民醫(yī)院和吉林省肝膽病醫(yī)院）住院治療的HBV-ACLF 患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《肝衰竭診療指南》[8]的ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡為18～65 歲；性別不限；HBV DNA 陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有明確診斷的失代償期肝硬化；合并重疊其他肝炎病毒感染，存在其他肝損傷病因（大量飲酒、手術(shù)等）；合并其他嚴(yán)重身心疾病；惡性腫瘤患者；妊娠患者；HIV 感染者；AIDS患者。本研究通過了北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，并符合赫爾辛基宣言規(guī)定。所有患者簽署了知情同意書。

1.2 治療和隨訪方法 給予所有患者標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療，包括嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、肝細(xì)胞保護(hù)藥物治療和營養(yǎng)支持治療（25～30 kcal/kg，腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)），按照臨床常規(guī)治療腹水、肝性腦病、感染、肝腎綜合征等并發(fā)癥，給予部分患者血液凈化治療。抗病毒治療方案：恩替卡韋0.5～1 mg/d 或拉米夫定100 mg/d，阿德福韋酯100 mg/d，替比夫定600 mg/d，給予個(gè)別患者聯(lián)合治療。

前瞻性收集的資料包括患者的人口學(xué)、基礎(chǔ)疾病、促發(fā)因素、生命體征、并發(fā)癥、包括病毒學(xué)檢測(cè)在內(nèi)的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及腹部超聲、X 線胸片或CT（部分患者進(jìn)行了肝臟CT 或胃鏡檢查）檢查結(jié)果。入組后第1 個(gè)月每周隨訪1 次，以后每2 周隨訪1 次，直到90 d，或患者死亡，或行肝移植術(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。采用壽命表法進(jìn)行生存分析。正態(tài)性計(jì)量資料用±s 表示，2 組間比較用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；非正態(tài)性計(jì)量資料用中位數(shù)（最小值，最大值）表示，2 組間比較用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，2 組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者轉(zhuǎn)歸 符合入選標(biāo)準(zhǔn)且資料完整的患者有82例。共死亡31例（死亡組），其中分別有5例、8例、6例、1例在7、14、21、28 d 內(nèi)死亡，其余11例在第29～90 天死亡（圖1）。90 d 病死率為37.80%，無進(jìn)行肝移植的患者。

圖1 82例HBV-ACLF 患者生存曲線Figure1 Survival curve of 82 HBV-ACLF patients

2.2 患者基線特征 82例年齡為（41.83±11.01）歲；男69例（84.15%），女13例（15.85%）；腹水和肝性腦病的發(fā)生率分別為56.10%和15.85%；MELD評(píng)分為（24.39±4.76）分。與存活組相比，死亡組年齡更大，腹水和肝性腦病的發(fā)生率更高，2 組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與存活組相比，死亡組TBIL 水平更高，ALB 和PTA 水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 組患者基線MELD 評(píng)分及其他基線特征相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.3 MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化與患者轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 存活組和死亡組基線（第0 天）MELD 評(píng)分分別為（23.72±4.68）、（25.50±4.77）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第7 天分別為（21.22±5.98）、（26.42±6.33）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此后2 組MELD 評(píng)分差距逐漸增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.4 亞組中MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化與患者轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 本研究中，MELD 評(píng)分判斷患者90 d 的轉(zhuǎn)歸時(shí)cutoff 值為23 分。將基線MELD 評(píng)分≤23 分者設(shè)定為低危組，＞23 分者設(shè)定為高危組。低危組共36例，90 d 內(nèi)死亡12例，病死率為33.33%；高危組46例，90 d 內(nèi)死亡19例，病死率為41.30%。

低危組中，存活患者基線MELD 評(píng)分為（19.97±2.53）分，死亡患者為（21.24±1.54）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從第14 天開始，存活患者M(jìn)ELD 評(píng)分顯著低于死亡患者［（16.04±4.00）分vs（29.39±12.30）分］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且隨著時(shí)間推移，差距逐漸增加（表3）。

高危組情況與低危組相似。存活患者基線MELD 評(píng)分為（27.05±3.46）分，死亡患者為（28.65±4.08）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從第7 天開始，存活患者M(jìn)ELD 評(píng)分顯著低于死亡患者［（22.38±4.91）分vs（28.92±6.76）分］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且隨著 時(shí)間推移，差距逐漸增加（表4）。

表1 HBV-ACLF 患者基線特征Table1 Baseline characteristics of HBV-ACLF patients

表2 HBV-ACLF 患者入組后MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化（±s，分）Table2 Dynamic changes of MELD scores of the HBV-ACLF patients (±s,scores)

表2 HBV-ACLF 患者入組后MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化（±s，分）Table2 Dynamic changes of MELD scores of the HBV-ACLF patients (±s,scores)

注：存活組入組第0、7、14、21、28 天時(shí)樣本量均為51例；死亡組入組第0、7、14、21、28 天時(shí)樣本量分別為31、26、18、12、11例

項(xiàng)目存活組死亡組t 值P 值第0 天23.72±4.68 25.50±4.77 1.659 0.101第7 天21.22±5.98 26.42±6.33 3.538 0.001第14 天18.26±5.12 28.07±7.84 6.035 0.001第21 天17.63±5.68 27.27±5.12 5.354 0.001第28 天17.37±6.34 34.91±11.06 6.846 0.001

表3 低危組患者入組后MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化（±s，分）Table3 Dynamic changes of MELD scores of patients in the low-risk group (±s,scores)

表3 低危組患者入組后MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化（±s，分）Table3 Dynamic changes of MELD scores of patients in the low-risk group (±s,scores)

注：存活組入組第0、7、14、21、28 天時(shí)樣本量均為24例；死亡組入組第0、7、14、21、28 天時(shí)樣本量分別為12、10、6、5、5例

項(xiàng)目存活組死亡組t 值P 值第0 天19.97±2.53 21.24±1.54 1.593 0.120第7 天19.91±6.86 22.40±2.46 1.109 0.276第14 天16.04±4.00 29.39±12.30 2.624 0.045第21 天15.28±4.71 25.56±3.46 4.571 0.001第28 天15.39±6.26 40.53±15.49 3.197 0.046

表4 高危組患者入組后MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化（±s，分）Table4 Dynamic changes of MELD scores of patients in the high-risk group (±s,scores)

表4 高危組患者入組后MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化（±s，分）Table4 Dynamic changes of MELD scores of patients in the high-risk group (±s,scores)

注：存活組入組第0、7、14、21、28 天時(shí)樣本量均為27例；死亡組入組第0、7、14、21、28 天時(shí)樣本量分別為19、16、12、7、6例

項(xiàng)目存活組死亡組t 值P 值第0 天27.05±3.46 28.65±4.08 1.019 0.314第7 天22.38±4.91 28.92±6.76 3.669 0.001第14 天20.22±5.27 27.40±4.98 3.993 0.001第21 天19.62±5.74 28.50±5.99 3.598 0.001第28 天19.19±5.98 31.17±5.85 4.408 0.001

3 討 論

通過前瞻性隊(duì)列研究，我們發(fā)現(xiàn)MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化對(duì)HBV-ACLF 患者預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

在ACLF 患者預(yù)后的研究中，大多數(shù)預(yù)測(cè)模型是根據(jù)患者入組基線時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行計(jì)算。由于患者發(fā)病至入組的時(shí)間長(zhǎng)短不一，接受的治療也不一致，因此，所謂的入組時(shí)候的“基線”，并不是患者最初發(fā)病的狀態(tài)，而是指病程中符合研究入選條件的時(shí)間點(diǎn)。并且，ACLF 病程比急性肝衰竭長(zhǎng)，轉(zhuǎn)歸不僅僅取決于發(fā)病初期的首次打擊，后期并發(fā)癥的控制、肝臟再生等也決定患者的轉(zhuǎn)歸，此外，患者對(duì)治療的反應(yīng)也非常重要。因此，采用動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)反映患者病情變化和對(duì)治療的綜合反應(yīng)，從理論上講，對(duì)轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)會(huì)更加準(zhǔn)確。

MELD 是用于判斷肝硬化患者預(yù)后的模型，也是基于某個(gè)確定時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算的，被認(rèn)為是優(yōu)于Child-Turcotte-Pugh 評(píng)分的良好預(yù)后模型[9-11]，目前也常用于重型肝炎預(yù)后的判斷[12-14]。然而，該模型在建立時(shí)刻意排除了“近期有急性并發(fā)癥”的患者，而僅僅納入穩(wěn)定的肝硬化患者用于模型計(jì)算，因此在臨床應(yīng)用中，僅根據(jù)單次的MELD評(píng)分，常無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ACLF 患者的預(yù)后[7]。即使在肝硬化患者中，動(dòng)態(tài)MELD 評(píng)分亦優(yōu)于基線MELD評(píng)分。Merion 等[15]在一項(xiàng)760例等待肝移植的成人慢性肝病隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于任意MELD 評(píng)分的患者，30 d 內(nèi)MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)改變的幅度和方向是獨(dú)立預(yù)后因素，30 d 內(nèi)MELD 評(píng)分升高大于5 分的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是MELD 評(píng)分緩慢增長(zhǎng)患者的3.16倍。我們的研究顯示，納入患者基線MELD 評(píng)分相似，存活組和死亡組患者疾病變化趨勢(shì)從第2 周開始不同，存活組MELD 評(píng)分逐漸降低，而死亡組MELD 評(píng)分繼續(xù)升高。特別是將患者分為低危組和高危組時(shí)，MELD 評(píng)分動(dòng)態(tài)變化意義更為重要。在低危組中，MELD 評(píng)分迅速升高者仍然死亡；而在高危組中，只要患者M(jìn)ELD 評(píng)分呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，則仍然可以存活，說明基線MELD 評(píng)分不能區(qū)分存活和死亡的患者，而MELD 評(píng)分的動(dòng)態(tài)變化則具有更大的預(yù)后意義。

基于上述結(jié)果，我們認(rèn)為HBV-ACLF 的預(yù)后判斷應(yīng)在基線MELD 評(píng)分基礎(chǔ)上，注意其動(dòng)態(tài)變化，這將更加有助于準(zhǔn)確判斷預(yù)后。

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