HIV/HBV合并感染研究進展

毛 霖，李 武，汪習(xí)成

目前HIV 在全球仍呈蔓延趨勢，HIV/AIDS 患者的人數(shù)不斷增加。由于HIV 與HBV 有著相同的傳播途徑（包括血液傳播、性傳播和母嬰垂直傳播），因此HIV/HBV 合并感染情況比較常見。隨著高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）的廣泛開展，AIDS 相關(guān)機會性感染和腫瘤的發(fā)病率和病死率均有所下降，而HIV/HBV 合并感染者進展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險較單一HBV 感染者逐漸增加。HIV/HBV 合并感染加速了HIV 感染的自然病程，增加了HIV 感染者的病死率。此外，抗HIV 和HBV 的藥物中包含了許多相同的核苷（酸）類似物［如拉米夫定（LAM）、恩曲他濱（FTC）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）等］，如果不能正確使用這些具有雙重抗病毒活性的藥物，就很可能誘導(dǎo)HIV 或HBV 耐藥株的出現(xiàn)以及抗病毒藥物之間的交叉耐藥。本文從流行病學(xué)、HIV 和HBV 的相互影響和抗病毒治療方面對HIV/HBV 合并感染進行綜述。

1 流行病學(xué)

全球大約有20 億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV 感染者。我國現(xiàn)有的慢性HBV 感染者約9300 萬例，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者約2000 萬例。我國HIV/AIDS患者78 萬例，目前還有大約56%的感染者尚未被發(fā)現(xiàn)，而且感染人數(shù)仍在不斷增加[1-2]。國外的研究顯示，HIV 感染者中HBV 感染率為5%～20%，但不同地區(qū)的HIV/HBV 合并感染率也不同。在美國人群HIV 感染者中，HBV 感染率為7%～10%，男同性戀HIV 感染者中HBV 感染率高達(dá)98.6%，其中HBsAg 陽性率達(dá)10%。歐洲大約9%的HIV 血清陽性的患者中同時發(fā)現(xiàn)HBV 和HIV 感染[3-6]。由于我國HBV 感染以垂直傳播為主，HIV 感染者合并HBV 感染的比例較西方國家高。國內(nèi)的研究顯示HIV 感染者中，HBsAg 陽性率為11.2%，HBsAg 陰性的HIV 感染者中，HBV DNA 陽性率為30.5%[7]。

2 HIV/HBV 合并感染的相互影響

2.1 HIV 對HBV 的影響 有證據(jù)表明HIV 直接對肝組織細(xì)胞病變產(chǎn)生效應(yīng)，已在肝細(xì)胞內(nèi)檢測到HIV RNA 和p24。HIV 的致病作用途徑可能很多，肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells,HSC）的表面存在HIV 進入宿主細(xì)胞的2 個趨化因子受體——CCR5 和CXCR4，HIV 通過趨化因子協(xié)助進入肝細(xì)胞和HSC 后參與肝纖維化的發(fā)生[8]。HIV 糖蛋白gp120 與肝細(xì)胞表面的CXCR4 結(jié)合，這一過程能選擇性地正向調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL）R2，并使TRAIL 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更為敏感。有實驗數(shù)據(jù)表明，HIV 感染HSC 能促進其對α-平滑肌肌動蛋白、膠原蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白-18 的表達(dá)[9]，明顯增強HSC 的遷移能力，促進肝纖維化形成。CD8+T 淋巴細(xì)胞在控制HBV復(fù)制的發(fā)病機制中起重要作用，在HIV 感染者中由于CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量的下降，急性HBV感染更容易轉(zhuǎn)變?yōu)槁?并且HBV 呈高水平復(fù)制，HBsAg 和HBeAg 轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率降低。特別是在HAART 之后，機會性感染和腫瘤的發(fā)生率顯著降低，HAART 可以通過直接的藥物肝毒性、免疫重建炎性綜合征、HBV 耐藥導(dǎo)致肝臟炎癥“再活化”等機制引起肝損傷，從而使HIV/HBV 合并感染更有可能發(fā)展至嚴(yán)重肝病階段[10]，其肝病相關(guān)死亡風(fēng)險更高。此外，由于AIDS 患者免疫功能明顯低下，往往同時合并一種或多種病原微生物的感染，對HBV 的自然病程造成了負(fù)面影響。

2.2 HBV 對HIV 的影響 HBV X 基因編碼的HBx，在N 端有一個促轉(zhuǎn)錄活性負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)，由于其基因位于基因組內(nèi)功能重疊最明顯的區(qū)域，使得HBx 功能具有多樣性。反式激活作用是主要作用方式之一，能廣泛激活病毒和細(xì)胞的啟動子，促進病毒的復(fù)制與細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄增生，干擾正常轉(zhuǎn)錄。HBx 在HIV/HBV 合并感染的疾病進程中有著重要的影響。HIV 基因組兩端有一段長末端重復(fù)序列（long terminal repeat,LTR）。這段序列并不編碼任何病毒產(chǎn)物，但是它對于病毒基因表達(dá)的起始和調(diào)節(jié)起到十分重要的作用，具有HIV 啟動子和增強子的雙重功能。HBx 可以增強LTR 活性，上調(diào)HIV RNA 和蛋白水平，從而實現(xiàn)對HIV 的激活。HIV 反式轉(zhuǎn)錄激活因子（trans-activator transcription,TAT）能與位于HIV LTR 的反式激活效應(yīng)元件結(jié)合，促進HIV轉(zhuǎn)錄及復(fù)制，HBx 蛋白通過TAT 蛋白和T 細(xì)胞活化信號途徑的協(xié)同作用誘導(dǎo)HIV-1 的復(fù)制和HIV-1的LTR 轉(zhuǎn)錄。在HIV 感染者的末梢血單核細(xì)胞內(nèi)有與HBV 和HIV DNA 二者相關(guān)的3.2 Kb DNA 片段，帶有HIV pol 基因的一部分，提示HBV 和HIV DNA 之間在體內(nèi)的重組作用，并發(fā)現(xiàn)3.2 Kb DNA 是一種促進HBV 與HIV DNA 基因自然重組的DNA片段。

3 HIV/HBV 合并感染的抗病毒治療

3.1 治療指征 HBV 和HIV 是造成CHB 和AIDS的根本原因，目前還無完全將其從體內(nèi)清除的治療方法，所以應(yīng)早期針對HIV 和HBV 進行抗病毒治療。但是，抗HIV/HBV 藥物在抗病毒活性及耐藥的發(fā)生方面存在重疊交叉，此外，HIV/HBV 合并感染的二種疾病狀態(tài)進展不一致，與單一的HIV 或HBV 感染相比，治療更為復(fù)雜。根據(jù)歐洲HIV 抗病毒治療指南，HIV/HBV 合并感染者出現(xiàn)肝硬化、CD4+T 淋 巴 細(xì) 胞＜500 個/mm3、HBV DNA ＞2000 IU/ml 和（或）肝炎活動時須進行抗HBV 治療[11]。也有專家推薦對于HIV/HBV 合并感染者，只要存在HBV 復(fù)制就應(yīng)給予抗HBV 治療。對于符合CHB 抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)給予治療。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[2]指出，對于HBV/HIV 合并感染者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。為避免HBV 相關(guān)的免疫重建炎性綜合征的發(fā)生以及單用核苷（酸）類藥物所致的耐藥問題，HAART 方案中推薦LAM 聯(lián)合TDF[12]。

3.2 方案選擇 美國成人和青少年抗反轉(zhuǎn)錄病毒指南建議，HIV/HBV 合并感染者應(yīng)選擇以TDF┼FTC 或TDF┼LAM 為主的完整的HAART 方案。如果不能使用TDF，可選用ETV 聯(lián)合包含LAM 的HAART 方案。其他的備選方案還包括單獨使用聚乙二醇干擾素α 聯(lián)合HAART，或者阿德福韋酯（ADV）┼LAM/FTC 聯(lián)合HAART。ETV 是對HIV 有活性的藥物，HIV/HBV 合并感染者中使用ETV 抗HBV 治療而不進行HAART 可引起選擇性的M184V 位點突變，這種突變的結(jié)果是HIV 對LAM和FTC 耐藥。所以ETV 治療HIV/HBV 合并感染必須聯(lián)合完整的HAART 方案[12]，在此種情況下可選擇ADV。

如果患者在HAART 之前已經(jīng)使用過LAM 或ETV 抗HBV 治療，HAART 方案應(yīng)為TDF ┼LAM/FTC┼洛匹那韋/利托那韋。此方案使用TDF 和LAM兼顧了抗HBV 治療。在抗HIV 過程中，因HIV 的M184V 位點突變降低了HIV 適應(yīng)性，LAM 可繼續(xù)使用，同時，選用高基因屏障的抗HIV 藥物TDF 和洛匹那韋/利托那韋，可有效發(fā)揮抗HIV 作用。這樣可避免在HIV 對LAM 發(fā)生耐藥后，因依非韋倫耐藥屏障低，出現(xiàn)對依非韋倫的耐藥。單一的TDF 抗HIV 治療很容易造成對TDF 的耐藥，導(dǎo)致HAART失敗。如果使用含有依非韋倫的方案，出現(xiàn)耐藥后可使用補救方案：齊多夫定┼TDF┼LAM/FTC┼洛匹那韋/利托那韋[13]。因TDF 引起HIV 耐藥的位點為K65R，K65R 可導(dǎo)致齊多夫定對HIV 的敏感性增加，因此可加用高基因屏障的齊多夫定，同時繼續(xù)使用TDF 抗HIV 治療。LAM 因M184V 位點的突變導(dǎo)致HIV 適應(yīng)性降低而可繼續(xù)使用，此外再加用高基因屏障的蛋白酶抑制藥洛匹那韋/利托那韋抗HIV 治療。

3.3 特殊HIV/HBV 合并感染者的抗病毒治療給予HIV/HBV 合并感染的孕婦同時針對HIV 和HBV 的抗病毒治療可降低母嬰垂直傳播的風(fēng)險。TDF 和LAM 具有良好的抗HIV 和HBV 活性，且LAM 在妊娠期聯(lián)用被認(rèn)為是安全的，TDF 有可逆性的骨質(zhì)毒性，但無證據(jù)表明存在胎兒缺陷的風(fēng)險，在孕婦分娩后應(yīng)繼續(xù)行HAART，避免HBV 反彈。

4 小 結(jié)

綜上所述，HIV 和HBV 擁有共同的傳播途徑，合并感染十分常見。HIV 和HBV 相互促進彼此基因的轉(zhuǎn)錄復(fù)制，并且加速彼此病情進展，同時可能發(fā)生基因重組而產(chǎn)生新的變異。因在慢性HBV 感染者或HIV 感染者中未重視合并感染的存在，造成對HBV 或HIV 感染的單一治療，導(dǎo)致HIV 或HBV 耐藥株的出現(xiàn)以及抗病毒藥物之間的交叉耐藥。與未發(fā)生耐藥的患者比較，耐藥不僅可導(dǎo)致疾病進一步進展，增加發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險，還會加大后續(xù)治療的難度，增加長期治療的醫(yī)療成本[14]。抗HBV 藥物最大的問題是在長期治療后仍不能徹底清除病毒，因此，研發(fā)針對HBV 不同靶位的新藥對慢性HBV 感染性疾病的治療意義重大[15]。此外，HAART 可能引起直接的藥物肝毒性，免疫重建炎性綜合征可引起肝損傷，這些因素使病情變化及治療更為復(fù)雜。在臨床工作中應(yīng)重視HIV/HBV 合并感染，對于合并感染者，宜盡早采用無交叉耐藥位點并能同時抑制二種病毒的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療，達(dá)到控制HIV 和HBV 的最佳效果。但對HIV/HBV 合并感染尚須進一步進行大樣本的隨機、對照臨床研究，探索合并感染最佳的治療時機和最優(yōu)的治療方案。

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