腸道菌群與腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝的相互作用

劉彩虹，張和平

(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué) 乳品生物技術(shù)與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，呼和浩特010018)

0 引 言

腸道菌群的代謝流程與宿主的代謝流程存在交匯與互補(bǔ)的情況，即交互式代謝和共同代謝。腸道菌群參與調(diào)控宿主的多種代謝途徑，包括宿主的免疫、營養(yǎng)、代謝，并且極大地影響宿主的物質(zhì)能量代謝及與物質(zhì)能量代謝相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展過程，何明清[1]等根據(jù)大量研究將腸道菌群與動物營養(yǎng)、免疫和代謝間的關(guān)系概況為 5個方面：(1)產(chǎn)酶。促進(jìn)養(yǎng)分消化吸收，提高飼料轉(zhuǎn)化率；(2)合成蛋白質(zhì)、維生素；(3)促進(jìn)體內(nèi)有益菌的增殖，抑制有害菌的繁殖；(4)增強(qiáng)非特異性免疫功能；(5)凈化環(huán)境，降低糞、尿臭味。

本文僅著重從以下幾個方面對腸道菌群與宿主代謝相互作用進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 腸道菌群與宿主代謝

腸道微生物與其宿主從出生就開始相互作用，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物促進(jìn)了宿主的進(jìn)化與宿主功能的成熟[2]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)及其組成是由自然選擇決定的：在細(xì)胞水平上，表現(xiàn)為它們在定植競爭中的增殖速度和能量物質(zhì)利用率上；在宿主水平上，表現(xiàn)在宿主對菌群整體的適應(yīng)性。腸道菌群結(jié)構(gòu)的多樣性，是由相關(guān)細(xì)菌所代表的少數(shù)幾個門為代表，是宿主對特定菌群的強(qiáng)烈選擇[3]。腸道中大量微生物對其營養(yǎng)、免疫、疾病防治以及生理功能發(fā)揮具有重要作用，影響動物生長和健康。

一些研究表明，腸道內(nèi)硬壁菌門與擬桿菌門比率對宿主能量代謝有重要影響[4]，腸道菌群特別是硬壁菌門和擬桿菌門可通過增加能量代謝、調(diào)控脂肪代謝[5-6]、改變內(nèi)分泌功能、增加炎癥反應(yīng)等一切代謝機(jī)制對宿主健康進(jìn)行調(diào)控[7]，例如研究較多的是肥胖小鼠和肥胖者腸道內(nèi)硬壁菌門與擬桿菌門比率與其肥胖程度成正比[8-9]。腸道菌群參與調(diào)控其宿主的多種代謝途徑，包括宿主的免疫營養(yǎng)，并且極大地影響宿主的物質(zhì)能量代謝及與物質(zhì)能量代謝相關(guān)疾病(例如肥胖、糖尿病等)的發(fā)生與發(fā)展過程。目前，腸道菌群被稱為“微生物器官”：其在人體新陳代謝及免疫功能等方面具有舉足輕重的作用[10]。

2 腸道菌群與腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝

2.1 腸道菌群與碳水化合物代謝

腸道菌群通過糖酵解途徑(EMP)、磷酸戊糖途徑(HMP)、糖類厭氧分解途徑(ED)進(jìn)行糖類的代謝，復(fù)雜的碳水化合物經(jīng)小腸消化吸收成為簡單的糖類，這些糖類在結(jié)腸內(nèi)被腸道菌群進(jìn)一步發(fā)酵，發(fā)酵產(chǎn)物是短鏈脂肪酸(SCFA)，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。在瘤胃動物中，乙酸是代謝必需的能量來源。

飼料中的碳水化合物被消化后，腸道微生物將其發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸，并通過腸道分泌細(xì)胞被G偶聯(lián)蛋白受體41(GPR41)和G偶聯(lián)蛋白受體43(GPR43)感受，在細(xì)胞培養(yǎng)模式和小鼠試驗(yàn)中等研究中表明丁酸可通過刺激脂肪細(xì)胞中瘦素的產(chǎn)生和誘導(dǎo)由腸道L細(xì)胞分泌胰島高血糖樣肽1(GLP-1)進(jìn)而調(diào)節(jié)能量代謝[11]。一些研究表明體內(nèi)大量補(bǔ)充核糖可以提高大強(qiáng)度耐力運(yùn)動中血清NADPH含量和G-6-PD活性，增強(qiáng)抗氧化性酶的活性，有利于運(yùn)動狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)自由基的消除，進(jìn)而改變腸道菌群的種類[12]；大量加服大豆低聚糖，也可使健康志愿者腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量增加[13]。Broek[14]等研究發(fā)現(xiàn)，某些雙歧桿菌不能產(chǎn)生利用戊聚糖的木聚糖酶，但能分泌水解戊聚糖的外切阿拉伯糖苷酶。戊聚糖經(jīng)外切阿拉伯糖苷酶降解后得到的木聚糖及XOS對雙歧桿菌具有極強(qiáng)的誘導(dǎo)力，使雙歧桿菌在腸道中的增殖速度加快。Etxeberria[15]等研究高通量測序方法是否能應(yīng)用在飼喂高脂肪蔗糖組、肥胖組及對照組36日齡大鼠代謝的檢測中，結(jié)果飼喂高脂蔗糖組大鼠實(shí)驗(yàn)組碳水化合物代謝、三羧酸循環(huán)等一些代謝過程均改變，這表明蔗糖飼喂可改變碳水化合物的代謝途徑，進(jìn)而對其腸道菌群的種類有一定程度的影響。Torok[16]等利用高通量測序法鑒定飲食對肉仔雞腸道菌群的影響，結(jié)果顯示飲食對空腸和盲腸內(nèi)微生物群落影響較顯著，其腸道內(nèi)細(xì)菌群落組成的差異分別為73%與66%。因此，腸道微生物菌群組成受到飼料原料，飼糧脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物營養(yǎng)水平等一些因素的影響。

近年來，一些膳食纖維越來越廣泛的被應(yīng)用于日糧中，膳食纖維有降低血液膽固醇、調(diào)節(jié)腸道菌群等保健作用[17]。此外，不溶性膳食纖維容易吸收膨脹可加速糞便的排出量同時攜帶出腸道內(nèi)大量的細(xì)菌[14]，Molist[18]等給早期斷奶豬喂食含膳食纖維的日糧，研究發(fā)現(xiàn)飼喂這種日糧可減少盲腸中腸桿菌數(shù)量，并且可促進(jìn)一些有益菌的增殖。Hask[19]等研究小麥副產(chǎn)物中的膳食纖維對小鼠腸道菌群的影響，結(jié)果表明膳食纖維對小鼠腸道菌群調(diào)理作用較明顯，在增加有益菌乳酸桿菌和雙歧桿菌的同時，一定程度上抑制了腸球菌和腸桿菌的增長。Chen[20]等研究表明膳食纖維的發(fā)酵產(chǎn)物會抑制巴比賽小鼠大腸桿菌的增殖，其盲腸中雙歧桿菌數(shù)量增加，Montagne[21]等研究表明在特定環(huán)境中膳食纖維可使腸道腸桿菌數(shù)量減少，從而增進(jìn)機(jī)體的健康成長。膳食纖維對腸道菌群的影響已成為研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)，但膳食纖維的粒度、水化性質(zhì)等物理性質(zhì)對腸道菌群是否有有利的影響是我們亟待研究的問題之一。

2.2 腸道菌群與脂類代謝

腸道菌群可以通過各種途徑參與能量及脂類代謝，導(dǎo)致肝臟脂肪酸和甘油三酯存儲[22]。甘油三酯在脂肪細(xì)胞的存儲、肝臟脂肪的從頭合成及線粒體脂肪酸氧化中發(fā)生變化，從而影響機(jī)體的能量存儲，進(jìn)而引發(fā)諸如肥胖、糖尿病等一系列代謝疾病[23]，表現(xiàn)為腸道菌群在種類、數(shù)量、比例、定位和生物學(xué)特性上的變化。

腸道菌群已被證明在宿主營養(yǎng)吸收、腸道與免疫系統(tǒng)的發(fā)育等重要的生理過程中發(fā)揮作用，其變化與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療密切相關(guān)。目前關(guān)于腸道中硬壁菌門與擬桿菌門的比例與肥胖、胰島素抵抗、胃腸道癌癥和某些精神性疾病等相關(guān)性存在著一定的爭議[24]，一些研究表明肥胖與硬壁菌門/擬桿菌門比例呈負(fù)相關(guān)[25]，表明擬桿菌門可能抑制機(jī)體能量的吸收[26]；也有一些研究表明其比例在肥胖個體中沒有很大的改變[27]；而其中研究最多的則是肥胖與腸道中硬壁菌門/擬桿菌門比例的呈正相關(guān)[28]。Turnbaugh[29]等將一個肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)無菌小鼠肥胖的幅度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于將一個消瘦小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，且一些研究表明肥胖患者[25]、肥胖小鼠[30]腸道菌群內(nèi)擬桿菌門數(shù)量較少而硬壁菌門數(shù)量較多，由于腸道菌群組成的這種差異，肥胖的人能夠更有效的從食品獲取能量和刺激脂肪的生成[29]。Velagapudi[31]等通過對常規(guī)飼養(yǎng)大鼠及無菌大鼠中血清代謝組、脂質(zhì)組比較分析腸道菌群如何調(diào)控大鼠能量與油脂代謝，通過對血清代謝組分析可知普通飼養(yǎng)方式下的大鼠體內(nèi)能量代謝率增加，此外，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群改變血清、脂肪組織及肝臟中脂質(zhì)量，最主要是影響了甘油三酯和磷脂酰膽堿種類，進(jìn)而影響宿主能量代謝。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[32]，一對雙胞胎(一個偏胖、一個偏瘦)中，偏胖者腸道內(nèi)有較豐富的調(diào)控碳水化合物及脂肪代謝基因。Wu[33]等人使用分子生物學(xué)方法比較了Ⅱ型糖尿病人和健康志愿者的腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，普通擬桿菌屬和雙歧桿菌屬細(xì)菌較少地出現(xiàn)在Ⅱ型糖尿病人腸道中，而且Ⅱ型糖尿病組雙歧桿菌數(shù)顯著降低。近年來隨著高通量測序技術(shù)發(fā)展，Larsen[34]等在使用宏基因組學(xué)方法觀察研究了Ⅱ型糖尿病患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病患者的腸道菌群中，革蘭氏陰性菌的數(shù)量較多，其體內(nèi)的硬壁菌門桿菌的數(shù)量顯著增加，而且擬桿菌門與硬壁菌門比例以及擬桿菌門普氏菌與?總厭氧球形梭菌屬比例與血糖水平呈正相關(guān)。Ley[9]等動物實(shí)驗(yàn)表明，肥胖癥與腸道菌群的改變相關(guān)。他們運(yùn)用分子生物學(xué)手段，通過基因測序來鑒定腸道菌群，發(fā)現(xiàn)肥胖型小鼠腸道內(nèi)類桿菌比非肥胖型小鼠少50%，而硬壁菌門數(shù)量增加，表明了腸道菌群影響肥胖型小鼠與非肥胖型小鼠的能量吸收；Rawls[23]團(tuán)隊(duì)也研究表明肥胖鼠腸道菌群的特征是硬壁菌比正常鼠顯著增多，而擬桿菌明顯減少。

近年來，一些研究團(tuán)隊(duì)對腸道特征菌群與肥胖及其代謝綜合癥進(jìn)行探索，并不斷地深入研究其具體的致病機(jī)制，其機(jī)制已初步闡述如下：過量的能量攝入造成主要分解腸道飽和脂肪酸的硬壁菌門大量增殖，進(jìn)而造成腸道菌群的失衡[35]；通過調(diào)控宿主基因的表達(dá)，使宿主脂肪積累[36]。通過此機(jī)制以開發(fā)治療肥胖、糖尿病等一系列代謝性疾病的途徑，盡管肥胖和能量攝入可影響腸道菌群的組成，但改變的腸道菌群反過來是否有利于機(jī)體的健康還待進(jìn)一步研究。

2.3 腸道菌群與蛋白質(zhì)代謝

蛋白質(zhì)營養(yǎng)是動物營養(yǎng)研究的核心問題。傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)營養(yǎng)理論認(rèn)為，動物采食的蛋白質(zhì)在消化道內(nèi)蛋白酶和肽酶的作用下降解為游離的氨基酸，然后通過腸壁被機(jī)體吸收，蛋白質(zhì)在動物機(jī)體內(nèi)完全以氨基酸的形式被吸收；而菌群的變化可以從排泄物中細(xì)菌產(chǎn)生的氨基酸和一些能源相關(guān)的代謝產(chǎn)物的變化情況得知，由此證明代謝變化與腸道菌群的成熟和演變是同步進(jìn)行的。

氨基酸在調(diào)節(jié)宿主營養(yǎng)代謝方面起著重要的作用，但其潛在的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。He[37]等通過代謝組學(xué)分析對飼喂L-精氨酸補(bǔ)充劑飼料對豬血清蛋白質(zhì)代謝的影響，結(jié)果表明飼料中精氨酸的添加使得豬體內(nèi)脂肪積累降低，其腸道菌群種類發(fā)生改變。Zhao[38]通過DGGE技術(shù)及測序研究豬小腸內(nèi)主要菌群對氨基酸(賴氨酸、蘇氨酸、精氨酸)的分解利用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分解氨基酸的主要腸道菌群為鏈球菌屬、光崗菌屬、埃氏巨球菌屬等三大類菌群。Burrin[39]研究表明，蛋氨酸代謝生成S-腺苷甲硫氨酸，其中S-腺苷甲硫氨酸是體內(nèi)主要的甲基基團(tuán)供體也是去甲基化抑制因子，可以抑制低甲基化引起的促癌基因表達(dá)。一些體內(nèi)試驗(yàn)表明，賴氨酸可在腸道組織中發(fā)生氧化代謝，但也有研究發(fā)現(xiàn)賴氨酸在小腸黏膜中不能代謝產(chǎn)生三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物，由此可推測腸道中賴氨酸的分解代謝可能與腸道內(nèi)微生物有一定的聯(lián)系[40]。

近年來，代謝組學(xué)分析方法越來越多的被應(yīng)用于氨基酸營養(yǎng)學(xué)方面的研究，為研究人員提供了簡便快捷的方式[41]。

2.4 腸道菌群與其他物質(zhì)代謝

2.4.1 腸道菌群與礦物質(zhì)代謝

礦物質(zhì)(如鈣、鐵、鎂、鋅)的吸收利用率對宿主腸道菌群的組成有很大的影響。腸道菌群對礦物質(zhì)的吸收可能是由于腸道菌群與礦物質(zhì)元素結(jié)合形成易被吸收(鐵)或不能被吸收(鎂、鈣)的復(fù)合物。Bai[42]等利用肉仔雞原位結(jié)扎灌注腸段法研究不同形態(tài)錳的吸收方式，發(fā)現(xiàn)不同形態(tài)錳在十二指腸中吸收的動力學(xué)模型都最適合飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)，但中等和強(qiáng)絡(luò)合強(qiáng)度復(fù)合氨基酸絡(luò)合錳吸收速率。這些結(jié)果提示，以絡(luò)合狀態(tài)存在的有機(jī)微量元素氨基酸絡(luò)合物或螯合物在小腸中可能不是以無機(jī)金屬離子的形式而是以完整絡(luò)合物的形式被吸收。各種礦物質(zhì)的吸收利用率直接影響腸道菌群的組成，其中鐵對其腸道菌群種類的影響已有大量的報道[43]。Keren[44]等研究大鼠鐵代謝對其腸道菌群的影響，其假設(shè)宿主體內(nèi)鐵平衡可能影響腸道內(nèi)腔鐵含量及腸道菌群的種類，且知鐵調(diào)節(jié)蛋白2(Irp2)及變異基因Hfe均是調(diào)控體內(nèi)鐵代謝平衡的蛋白，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Irp2-/-大鼠內(nèi)大鼠桿菌屬和腸乳桿菌屬較豐富，Hfe-/-大鼠中腸球菌屬和歐陸森氏菌屬含量較高，而普通野外大鼠中約氏乳桿菌種類較豐富，其結(jié)果表明，大鼠內(nèi)鐵代謝基因的缺失的確影響其腸道內(nèi)菌群組成。LaVaute[45]也研究表明，鐵調(diào)節(jié)蛋白基因(Irp2基因)的缺失也影響鐵離子的吸收，進(jìn)而改變大鼠腸道菌群的種類。這些結(jié)果顯示，以絡(luò)合狀態(tài)存在的有機(jī)微量元素氨基酸絡(luò)合物或螯合物在小腸中可能不是以無機(jī)金屬離子的形式而是以完整絡(luò)合物的形式被吸收。另外，腸道菌群產(chǎn)生的有機(jī)酸是一種螯合劑，能促進(jìn)后腸中鈣、磷等礦物質(zhì)的吸收，腸道菌群代謝的毒性產(chǎn)物也可使鐵元素主動運(yùn)輸系統(tǒng)失活，從而影響腸道內(nèi)鐵的吸收利用率。

2.4.2 腸道菌群與維生素代謝

維生素是動物正常生長所必需的營養(yǎng)素，缺乏和過量都會導(dǎo)致動物代謝紊亂、生長性能下降等癥狀。

腸道菌群可以合成如維生素B1、B2、C、K，尼克酸、生物素和葉酸等多種維生素，其中維生素K主要來源于腸道中大腸桿菌的合成。Kindbery[46]等無菌實(shí)驗(yàn)表明，無菌小鼠定值雙歧桿菌后其組織和糞便中均不能檢測出維生素K2，而定值大腸桿菌的小鼠糞便含有豐富的維生素K2。Bentloy[47]等以缺乏維生素K食物飼養(yǎng)無菌小鼠，小鼠很快發(fā)生出血傾向，而攝入同樣食物鼠則凝血功能正常，把無菌小鼠轉(zhuǎn)為有菌普通動物或無菌小鼠飼料加入維生素K則出血癥狀消失。動物實(shí)驗(yàn)和嬰兒保留灌腸表明維生素K2可由回腸末端及結(jié)腸以被動擴(kuò)散的方式吸收[48]。Subbaiah[49]等研究維生素E對感染新城疫病毒雞肝臟、大腦、心臟抗氧化狀態(tài)的影響，結(jié)果表明感染組肉仔雞大腦與肝臟中丙二醛(MDA)水平相對增加而超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽酶等酶活性及谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶水平均升高；而維生素E處理組的MDA降低，其超氧化物歧化酶活性增強(qiáng)，由此可知維生素E可有效緩解感染肉仔雞抗氧化性。Surai[50]也研究維生素E對新生兒肉仔雞的心臟、大腦、肝臟等等組織抗氧化也有一定的緩解作用，也有調(diào)節(jié)宿主生理等各方面的功能。大量研究表明，腸道菌群與維生素代謝相互作用，促進(jìn)著動物體的健康成長。

3 結(jié)束語

腸道菌群是生物體胃腸道功能的重要組成部分，參與調(diào)控宿主的多種代謝途徑包括動物體的生理、生化、病理和藥理的全過程，得到人們的廣泛關(guān)注。動物優(yōu)勢菌群能夠幫助維持腸道菌群平衡，并在自身代謝過程中產(chǎn)生多種消化酶、有機(jī)酸、營養(yǎng)物質(zhì)和益生因子等物質(zhì)，進(jìn)而調(diào)控動物體內(nèi)優(yōu)勢菌群的種類及數(shù)量。但人們對腸道菌群對營養(yǎng)物質(zhì)代謝消化、吸收方面具體作用機(jī)制研究較少，因此加強(qiáng)這方面的研究有益于更準(zhǔn)確、更詳細(xì)的了解腸道菌群對宿主營養(yǎng)物質(zhì)消化、吸收代謝的影響。

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