家禽疫苗誘導(dǎo)的粘膜免疫應(yīng)答

劉開春，孟春春，仇旭升，孫英杰，譚 磊，宋翠萍，彭大新，丁 鏟

（1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241；2.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，揚(yáng)州 5225009）

家禽疫苗誘導(dǎo)的粘膜免疫應(yīng)答

劉開春1,2，孟春春1，仇旭升1，孫英杰1，譚 磊1，宋翠萍1，彭大新2，丁 鏟1

（1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241；2.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，揚(yáng)州 5225009）

本文首先對黏膜免疫系統(tǒng)組成、特征和黏膜免疫應(yīng)答的機(jī)理研究進(jìn)展進(jìn)行了論述，同時歸納比較了幾種主要禽病疫苗的免疫接種途徑和刺激黏膜免疫應(yīng)答的相關(guān)性，為日后更好地利用黏膜免疫研制和應(yīng)用家禽疫苗奠定理論基礎(chǔ)。

黏膜免疫；應(yīng)答機(jī)理；家禽疫苗

許多禽類傳染性疾病的病原體都可通過黏膜途徑進(jìn)入宿主，如：新城疫、禽流感、傳染性支氣管炎、鴨瘟等。若針對黏膜免疫體系研制和開發(fā)能夠充分調(diào)動黏膜免疫的疫苗，則對抵御病毒感染將會有顯著改善。黏膜免疫系統(tǒng)由免疫分子、免疫細(xì)胞和淋巴組織組成，動物機(jī)體70%以上的免疫細(xì)胞屬于黏膜免疫組織[1]。黏膜組織是機(jī)體的第一道免疫屏障[2,3]，黏膜免疫在機(jī)體免疫系統(tǒng)中具有特殊地位，是當(dāng)前免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)。本文重點(diǎn)對黏膜免疫系統(tǒng)組成、淋巴組織特征和黏膜免疫機(jī)理的研究進(jìn)展，及合理利用家禽疫苗來刺激黏膜免疫系統(tǒng)進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力的研究作以論述。

1 黏膜免疫系統(tǒng)

1.1 黏膜免疫系統(tǒng)的組成在動物機(jī)體中，黏膜總面積約有400m2。黏膜組織構(gòu)成了有機(jī)體抵御病原微生物的第一道免疫屏障。黏膜表面相關(guān)的淋巴組織是由一個巨大細(xì)胞群構(gòu)成，其中淋巴細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于胸腺、骨髓、脾臟及淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞數(shù)量。黏膜免疫系統(tǒng)（mucosalimmunesystem，MIS）是指由黏膜相關(guān)的淋巴組織構(gòu)成的免疫系統(tǒng)，MIS主要是分布在淚道、唾液腺分泌管、呼吸道、胃腸道、乳腺、泌尿生殖道等黏膜內(nèi)的淋巴組織，包括結(jié)膜相關(guān)淋巴組織（conjunctivaassociatedlymphoidtissue，CALT）[4]、支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織（bronchusassociatedlymphoidtissue，BALT）[5]、腸黏膜相關(guān)淋巴組織（gutassociatedlymphoidtissue，GALT）[6]和泌尿生殖黏膜相關(guān)淋巴組織（urogenitalassociatedlymphoidtissue，UALT）[7]四部分。

1.2 黏膜免疫系統(tǒng)淋巴組織的特征黏膜免疫系統(tǒng)淋巴組織有兩個基本特征：第一接近抗原，第二誘導(dǎo)和效應(yīng)位點(diǎn)的區(qū)域化。以GALT為例：腸黏膜相關(guān)淋巴組織由Peyer結(jié)（peyer'spatch,PP）、腸系膜淋巴結(jié)（mesentericlymphnode,MLN）以及分散在黏膜固有層（laminapropria,LP）和腸上皮中的大量淋巴細(xì)胞組成。其中誘導(dǎo)位點(diǎn)是PP和MLN，效應(yīng)位點(diǎn)是淋巴細(xì)胞。當(dāng)腸腔抗原被攝取運(yùn)送到PP后，淋巴濾泡被激活，產(chǎn)生致敏的T、B淋巴細(xì)胞和記憶型T、B淋巴細(xì)胞。

1.3 參與黏膜免疫應(yīng)答的細(xì)胞最近幾年，研究者發(fā)現(xiàn)了很多細(xì)胞參與了黏膜免疫應(yīng)答，在人體中黏膜免疫細(xì)胞占總免疫細(xì)胞的70%。

第一，固有層淋巴細(xì)胞（lamina propria lymphocyte, LPL）。LPL含有豐富的T、B細(xì)胞，參與黏膜部位的免疫應(yīng)答主要是T淋巴輔助細(xì)胞2（Th2）型[8]。

第二，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intraepithelial lymphocyte, IEL）。IEL是彌散性免疫細(xì)胞，主要功能是細(xì)胞殺傷，也能分泌細(xì)胞因子（IL-2、IFN-γ）。此外，IEL還具有防御腸道病原微生物入侵的功能[9]。

第三，微皺折細(xì)胞（microfold cell，M細(xì)胞）。M細(xì)胞位于黏膜淋巴結(jié)濾泡上皮中，形成不規(guī)則的微皺折[10]。M細(xì)胞黏附抗原后，通常能夠引起較強(qiáng)的分泌型免疫應(yīng)答。研究表明，M細(xì)胞黏附抗原后直接轉(zhuǎn)運(yùn)給吞噬細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞[11]。因此M細(xì)胞黏附抗原是啟動黏膜免疫的關(guān)鍵一步。

2 黏膜免疫應(yīng)答的機(jī)理

黏膜免疫系統(tǒng)包括集合黏膜相關(guān)淋巴組織和彌散黏膜相關(guān)淋巴組織兩大部分。集合黏膜相關(guān)淋巴組織主要分布于消化道、呼吸道和泌尿生殖道等黏膜組織，是捕捉抗原、產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞和免疫記憶細(xì)胞的主要場所。彌散黏膜淋巴組織存在于整個黏膜組織，包括分布在黏膜、固有膜和腺體間質(zhì)中的漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和上皮淋巴細(xì)胞（IEL）。黏膜免疫系統(tǒng)除了具有屏障作用外，還參與細(xì)胞免疫和體液免疫，主要通過分泌sIgA和IgM發(fā)揮作用，sIgA可以阻止病原微生物在黏膜上皮層繁殖[12]。

2.1 sIgA的結(jié)構(gòu)以及生物學(xué)特性sIgA是由兩個或者更多個IgA單體聚合而成，典型的sIgA分子是由兩個IgA單體、一條分泌片（SC）、一條J鏈組成。IgA在漿細(xì)胞產(chǎn)生后，由J-鏈(含胱氨酸較多的酸性蛋白)連接成雙聚體分泌出來。當(dāng)IgA通過黏膜上皮細(xì)胞向外分泌時，與上皮細(xì)胞產(chǎn)生的分泌片段連接成完整的sIgA，釋放到分泌液中，與上皮細(xì)胞緊密連接在一起，分布在黏膜表面發(fā)揮免疫作用。由于外分泌液中sIgA含量多，又不容易被蛋白酶破壞，故成為抗感染、抗過敏的一道主要屏障。其主要功能：阻抑黏附、免疫排除作用、溶解細(xì)菌、中和病毒以及介導(dǎo)ADCC。

2.2 黏膜免疫的誘導(dǎo)位點(diǎn)和效應(yīng)位點(diǎn)誘導(dǎo)部位為首次接觸抗原并誘導(dǎo)起始反應(yīng)的部位，主要有一些黏膜相關(guān)淋巴組織。當(dāng)抗原與誘導(dǎo)部位接觸后，便會誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞與抗原反應(yīng)[13]。在誘導(dǎo)位點(diǎn)可以出現(xiàn)免疫活性細(xì)胞，如CD4+、CD8+、B細(xì)胞和輔助細(xì)胞等[14]。效應(yīng)部位主要包括呼吸道、腸道、生殖道等黏膜的固有層?？乖碳gA誘導(dǎo)部位之后，黏膜結(jié)合淋巴組織內(nèi)的B細(xì)胞和T細(xì)胞被致敏，致敏的T細(xì)胞和B細(xì)胞通過淋巴管離開黏膜結(jié)合淋巴組織，并通過胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)，之后進(jìn)入效應(yīng)部位。

2.3 淋巴細(xì)胞歸巢淋巴細(xì)胞歸巢是M細(xì)胞黏附抗原后激活固有層B淋巴細(xì)胞，致敏的IgA B細(xì)胞前體可以通過血液或者淋巴循環(huán)遷移到黏膜組織和腺體中，從而引起廣泛的局部分泌IgA抗體反應(yīng)[15]，黏膜某一處致敏淋巴細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移到黏膜組織其他部位的現(xiàn)象，是黏膜疫苗發(fā)揮作用的基礎(chǔ)[16]。淋巴細(xì)胞的歸巢是淋巴細(xì)胞表達(dá)的黏附分子與黏膜血管內(nèi)皮表達(dá)的特異性配體相互作用的結(jié)果[17]。β7亞家族、L-選擇素、整合素等黏附分子參與淋巴細(xì)胞歸巢和定居。其中最主要的是整合素，整合素中的iv型跨膜糖蛋白參與細(xì)胞間的黏附，它是由α、β亞基組成。有三個主要功能：第一，在黏膜腔面參與sIgA的作用，阻止抗原對上皮細(xì)胞黏附。sIgA被動轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌到黏膜腔面后，可以結(jié)合抗原，通過影響抗原的活動，或者與抗原競爭上皮細(xì)胞表面的結(jié)合位點(diǎn)來阻止抗原對上皮細(xì)胞的黏附和入侵。以iv型跨膜蛋白其中一種為例，研究發(fā)現(xiàn)，多聚免疫球蛋白受體（pIgR）分泌成分（secretory component，SC）中含有大量的糖類物質(zhì)，這些糖類物質(zhì)對sIgA發(fā)揮免疫防御功能起到了重要的影響[18]。第二，介導(dǎo)多聚免疫球蛋白A（polymeric IgA，pIgA）在上皮細(xì)胞中和病毒。pIgA通過抑制病毒的組裝和解體，或者抑制病毒從細(xì)胞pIgA的釋放，使細(xì)胞裂解液和上清中病毒含量降低[19]。第三，將固有層抗原分泌出去?？乖梢源┩干掀ぜ?xì)胞到達(dá)固有層，甚至可以到達(dá)體循環(huán)[20]。L-選擇素主要介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢到外周淋巴細(xì)胞，也參與淋巴細(xì)胞歸巢到黏膜淋巴結(jié)。

3 黏膜免疫應(yīng)答與家禽疫苗的免疫

隨著養(yǎng)禽業(yè)的不斷發(fā)展，規(guī)?；?、集約化程度不斷提高，禽類的疾病防治問題也越來越突出，除了加強(qiáng)飼養(yǎng)管理，還應(yīng)該合理使用疫苗。家禽通過疫苗誘導(dǎo)黏膜免疫反應(yīng)，可以更加有效的防御病原微生物的入侵[21]。分泌型IgA是一種黏膜抗體，在粘膜防御中起到了重要的作用[22]，主要由呼吸道，消化道和泌尿生殖道等部位的黏膜固有層漿細(xì)胞產(chǎn)生，然后再通過黏膜進(jìn)入呼吸道，消化道和泌尿生殖道分泌液中。因此，對于一些經(jīng)黏膜途徑感染的病原微生物（如禽流感病毒、新城疫病毒、雞傳染性支氣管炎病毒和鴨瘟病毒等），動物機(jī)體的這種黏膜免疫功能十分重要。

3.1 黏膜免疫應(yīng)答與新城疫疫苗新城疫（newcastle disease，ND）是由新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）引起禽類的一種急性、高度接觸性傳染病[23]。NDV屬于副黏病毒屬，對黏膜有特殊的親嗜性，由于新城疫病毒通過呼吸道和消化道侵入機(jī)體[24]，所以研究呼吸道和消化道的黏膜免疫對抵抗新城疫病毒感染有重要意義。

王彩虹等[25]用LaSota疫苗株通過點(diǎn)眼途徑免疫，來研究雞哈氏腺中IgA、IgM、IgG型漿細(xì)胞的數(shù)量變化及分布特點(diǎn)。結(jié)果表明IgA、IgM、IgG型漿細(xì)胞的出現(xiàn)比對照組早，而且數(shù)量多，其中IgA型漿細(xì)胞數(shù)量最多。IgA、IgM、IgG型漿細(xì)胞均分布在哈氏腺的間質(zhì)中，并且這三種漿細(xì)胞主要在各級管腔上皮和腺上皮分布，其中成熟的漿細(xì)胞緊貼管腔上皮和腺上皮分布。這說明，當(dāng)新城疫疫苗點(diǎn)眼免疫后能促進(jìn)哈氏腺中IgA、IgM、IgG型漿細(xì)胞的分化、成熟，這些漿細(xì)胞分泌的抗體可通過上皮而被分泌到管腔中，最后到達(dá)淚液中去，從而起到保護(hù)作用。

Perozo等[26]通過對10日齡雞點(diǎn)眼滴鼻或口服新城疫疫苗VG/GA，結(jié)果表明疫苗通過點(diǎn)眼滴鼻或口服，IgA水平顯著提高，說明通過自然感染途徑免疫可引起機(jī)體黏膜免疫應(yīng)答。

3.2 黏膜免疫應(yīng)答與禽流感疫苗禽流感（avian influenza，AI）是由禽流感病毒（Avian influenza virus，AIV）引起的急性呼吸道傳染病。流感病毒通過上呼吸道感染，黏膜免疫系統(tǒng)起到了重要作用[27]。黏膜免疫系統(tǒng)分泌的IgA可以吸收抗原，從而防止抗原黏附于黏膜表面。同時IgA還可以與抗原在黏膜中形成免疫復(fù)合物，然后由上皮細(xì)胞排出體外[28]。體內(nèi)和體外實驗都已經(jīng)證實，sIgA可以有效地中和流感病毒[29]。禽流感疫苗黏膜免疫途徑接種的研究也證明了這一點(diǎn)，疫苗在黏膜部位誘導(dǎo)產(chǎn)生的IgA能夠阻止AIV進(jìn)入黏膜，并能防止AIV局部擴(kuò)散。因此，黏膜免疫系統(tǒng)分泌的IgA對機(jī)體抵抗病毒的入侵及繁殖起到了重要的作用。

近幾年人們發(fā)現(xiàn)，通過鼻腔接種流感疫苗既可以引起黏膜免疫應(yīng)答，又能誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。引起的黏膜免疫應(yīng)答可以防止流感病毒在呼吸道的增殖，從而克服了皮下或者肌肉注射免疫接種的弊端。目前，經(jīng)口服和點(diǎn)眼滴鼻進(jìn)行接種免疫的流感疫苗越來越受到人們的關(guān)注。

3.3 黏膜免疫應(yīng)答與雞傳染性支氣管炎疫苗雞傳染性支氣管炎（infectious brochitis，IB）是由雞傳染性支氣管炎病毒（Infectious brochitis virus，IBV）引起的一種高度傳染性的呼吸疾病[30]。盡管相關(guān)疫苗已被廣泛使用，但是傳染性支氣管炎仍然頻繁發(fā)生[31]。IBV是典型的嗜黏膜病毒，主要通過呼吸道黏膜途徑感染機(jī)體，因此研究黏膜免疫系統(tǒng)對抵抗IBV感染是很有重要意義[32]。

房慧伶等[33]研究表明，經(jīng)點(diǎn)眼滴鼻免疫呼吸型IBV弱毒疫苗后，均能誘導(dǎo)雛雞產(chǎn)生較多的sIgA細(xì)胞，從而分泌更多的IgA，持續(xù)中和病原微生物，能有效的抑制病原微生物的擴(kuò)散。

Du等[34]研究表明，與肌肉注射免疫接種相比，滴鼻免疫接種引起全身體液免疫應(yīng)答的強(qiáng)度沒有明顯差異，而局部體液免疫應(yīng)答更強(qiáng)烈。這說明，肌肉注射能誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫應(yīng)答，但幾乎不引起黏膜免疫應(yīng)答。而滴鼻不僅能誘導(dǎo)黏膜免疫應(yīng)答，還能引起系統(tǒng)免疫應(yīng)答。這對黏膜嗜性的病毒具有很好的抵抗作用。

機(jī)體感染IBV之后，能引起黏膜部位很多固有免疫相關(guān)基因的mRNA表達(dá)水平發(fā)生改變。Guo等[35]研究表明，弱毒IBV首免后，黏膜組織中的一些固有免疫因子、Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）、白介素1β（IL-1β）等被局部激活。黏膜固有免疫系統(tǒng)被激活，可以更好的抵抗病原微生物的入侵。

3.4 黏膜免疫應(yīng)答與鴨瘟疫苗鴨瘟（duck plague，DP）又名鴨病毒性腸炎，是一種急性、接觸性、敗血性傳染病，病原為鴨瘟病毒（Duck plague virus，DPV）。該病傳播速度快，發(fā)病率和死亡率高，控制該疾病是養(yǎng)鴨業(yè)的重要任務(wù)[36]。

Huang等[37]通過對鴨皮下免疫接種DPV弱毒疫苗株Cha進(jìn)行比較，結(jié)果表明：皮下接種的弱毒疫苗能夠引起全身粘膜IgA和IgG的分泌反應(yīng)。IgA這種黏膜抗體在參與抵抗鴨瘟病毒中起到了重要作用。Yang等[38]通過對雛鴨口服接種鴨瘟減毒疫苗CHv進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：口服接種可以在腸道誘導(dǎo)較多的特異性IgA，并且腸道中IgA+漿細(xì)胞的數(shù)量增加，而腸道病毒載量明顯減少。這結(jié)果說明，IgA介導(dǎo)的黏膜免疫反應(yīng)可以有效的抵抗DPV。

總之，黏膜免疫系統(tǒng)在機(jī)體內(nèi)起到了至關(guān)重要的作用，尤其是經(jīng)黏膜途徑感染的病原微生物。NDV、AIV、IBV以及DPV都可以通過黏膜入侵機(jī)體，因此，研究黏膜免疫系統(tǒng)可以更好的防控此類傳染病，不斷促進(jìn)家禽養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展。

4 小結(jié)

隨著黏膜免疫系統(tǒng)的不斷研究，人們了解的越來越深入，新城疫疫苗、禽流感疫苗、雞傳染性支氣管炎疫苗和鴨瘟病毒已經(jīng)通過飲水、點(diǎn)眼、滴鼻、噴霧、氣溶膠以及腸道途徑方式接種，這些方式逐漸取代了注射滅活苗的傳統(tǒng)方式。其中點(diǎn)眼滴鼻途徑可以利用咽腔和小腸內(nèi)豐富的淋巴組織，接種方便簡單，但是需要克服各種酶的消化水解。通過腸道途徑接種疫苗應(yīng)用比較少，但是此途徑是一種有效的免疫途徑。這種途徑可以避免消化道各種酶的消化水解屏障，并且腸黏膜含有豐富的淋巴小結(jié)，可誘導(dǎo)腸道黏膜以及較遠(yuǎn)處的呼吸道、胃腸道的免疫應(yīng)答。很多研究表明，通過這些途徑免疫，能引起機(jī)體的黏膜免疫系統(tǒng)的應(yīng)答，從而協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫，提供更加有效的免疫保護(hù)。同時，為了更好地發(fā)揮黏膜免疫作用，應(yīng)考慮到以下幾個因素：第一，選擇最佳免疫程序，在預(yù)期的黏膜部位誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[39]；第二，防止抗原被機(jī)體內(nèi)的酶消化；第三，要有有效的輸送系統(tǒng)，把抗原直接輸送到黏膜免疫的激發(fā)部位。

總之，黏膜免疫系統(tǒng)的深入研究是很有必要的，可以為疫苗在臨床上的應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。這對于防控黏膜嗜性的病毒是至關(guān)重要的，不僅能促進(jìn)畜牧業(yè)的健康發(fā)展，也能預(yù)防一些人畜共患病的發(fā)生[40]。

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MUCOSAL IMMUNE RESPONSE INDUCED BY POULTRY VACCINES

LIU Kai-chun1,2, MENG Chun-chun1, QIU Xu-sheng1, SUN Ying-jie1, TAN Lei1, SONG Cui-ping1, PENG Da-xin2, DING Chan1
(1.Shanghai Veterinary Research Institute, CAAS, Shanghai 200241, China; 2.College of Veterinary Medicine, Yangzhou University, Yangzhou 225009, China)

This article summarizes structures and features of the mucosal immune system and the mechanisms of the mucosal immunity and explores the relationship between poultry vaccination and mucosal immune response. In brief, this review provides a theoretical basis for development of poultry vaccine and induction of strong mucosal immune.

Mucosal immunity; immune response; poultry vaccine

S852.4

A

1674-6422（2014）06-0081-06

2014-02-25

863 計劃(2011AA10A209)；公益性行業(yè)( 農(nóng)業(yè)) 科研專項經(jīng)費(fèi)（201303033，201003012）

劉開春，男，碩士研究生，預(yù)防獸醫(yī)學(xué)專業(yè)

丁鏟，E-mail：shoveldeen@shvri.ac.cn