房顫發(fā)病機制研究進展

丁紹祥

(青海省心血管病醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810012)

房顫是最常見的持續(xù)性心律失常，隨年齡增大其發(fā)病率逐漸增加〔1〕。由于房顫時部分血液在心房停留時間過長而易激活凝血系統(tǒng)形成血栓，進而誘發(fā)栓塞風(fēng)險；且心房喪失泵血功能，減少心室充盈，不利于機體循環(huán)代謝；同時，當(dāng)其誘發(fā)心室率加快時，不但干擾心室泵血功能，也不利于心臟自身代謝，加重心肌損傷。因此，對其發(fā)病機制的理解對指導(dǎo)臨床治療有重要的現(xiàn)實意義。

1 心房解剖結(jié)構(gòu)

正常成人右心房壁厚約2 mm，被界溝分為前后兩部，前為固有心房，后為腔靜脈竇演化而來，上、下有對應(yīng)的腔靜脈口。下腔靜脈口前緣有下腔靜脈瓣，其內(nèi)側(cè)延伸至卵圓窩前緣，在下腔靜脈口與右房室口之間有冠狀竇口，其下緣有冠狀竇瓣。右心房壁內(nèi)面不光滑，從界脊向前發(fā)出的梳狀肌延伸至右心耳交錯排列呈蜂窩狀，當(dāng)心功能障礙，血流淤滯時，易在心耳內(nèi)形成血栓。左心房壁厚約3 mm，光滑，兩側(cè)有左、右肺靜脈開口，心房肌與肺靜脈移行區(qū)有肌袖細(xì)胞，部分有自律性；其左前方心耳內(nèi)有發(fā)達的梳狀肌。

2 心房肌細(xì)胞電生理

心房肌細(xì)胞膜上的電流主要包括鈉離子流(INa)、瞬時外向鉀離子流(ITo)、延遲整流鉀離子流(IK)、鈣離子流(ICa)和內(nèi)向整流鉀離子流(IKir)。INa分為快鈉和慢鈉，編碼基因為SCN5A。前者形成動作電位0期，以失活門為基礎(chǔ)；后者是平臺期離子流，以通道口為基礎(chǔ)。ITo為瞬時外向電流，包括ITo.f和ITo.s，前者編碼基因為KCND2/3，介導(dǎo)K+快速外流；后者編碼基因為KCNA4/7，在連續(xù)激動時，處于失活狀態(tài)，使動作電位時程延長。IK包括緩慢延遲整流鉀電流(IKs)、快速延遲整流鉀電流(IKr)和超速延遲整流鉀電流(IKur)。IKs是最早研究得到的IK，其離子通道由α和β兩個亞單位組成，分別來自KCNQ1和KCNE1基因。它在正常時幾乎不起作用，但在快速心率時，由于動作電位之間IKs激活不完全而出現(xiàn)累積效應(yīng)，進而產(chǎn)生較大的外向電流，其變異易致心律失常〔2〕。在其他復(fù)極電流異常降低時，其電流效應(yīng)明顯，故稱為復(fù)極儲備。IKs是心肌復(fù)極的主要電流，編碼基因為KCNH2。IKur的發(fā)現(xiàn)較晚，主要來自KCNA5基因編碼，分布在心房肌，開放時間約50 ms，使平臺期縮短。ICa在心肌細(xì)胞上為L型鈣離子流(ICa-L)，基因名為CACNA，是平臺期主要內(nèi)向離子流。IKir在心肌細(xì)胞中主要包括IK1、IK(Ach)和IK(ATP)三種，IK1是心肌細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)最早的K+流，包括Kir2.1/2.2及2.3三種鉀通道，編碼基因分別為KCNJ2、KCNJ12和KCNJ4。在生理條件下，其電流強度只與電壓有關(guān)而與時間無關(guān)，但在細(xì)胞內(nèi)電壓過低時呈時間依賴性。其發(fā)生整流可能與細(xì)胞內(nèi)陽離子濃度增高抑制K+外流有關(guān)，是靜息電位主要離子流；IK(Ach)包括Kir3.1/3.4離子通道，編碼基因為KCNJ3和KCNJ5，除心房肌外，竇房結(jié)和房室結(jié)上也分布豐富。主要由乙酰膽堿(Ach)和三磷酸鳥苷(GTP)激活，也可被超極化激活，增加舒張電位致負(fù)性頻率；IK(ATP)鉀通道為Kir6.2，編碼基因為KCNJ11，在正常時作用不明顯，但在心肌細(xì)胞缺血、缺氧時作用增強〔3〕。

另外，心房肌上還存在眾多其他離子通道和離子流，如作為背景電流的雙孔鉀通道(K2P)〔4〕，與1相復(fù)極有關(guān)的鈣依賴性氯離子流(ICl-Ca)，對動作電位早期起輔助作用的非選擇性陽離子流(INSCC)，與細(xì)胞內(nèi)Na+和細(xì)胞外K+濃度相關(guān)的泵電流(Ipump)及維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的鈉鈣交換電流(INa-Ca)等。各離子通道和離子流均在特定的功能狀態(tài)下執(zhí)行特定的功能，既受神經(jīng)體液調(diào)控，又與機體內(nèi)環(huán)境及心房肌細(xì)胞功能狀態(tài)密切相關(guān)。

3 心律失常發(fā)生機制

心律失常發(fā)生機制包括傳導(dǎo)和(或)起源異常。傳導(dǎo)異常除與束支功能病變及折返形成有關(guān)外，還包括傳導(dǎo)衰減、湮滅、迂曲、中斷、分裂、融合和反折及其相互組合。前者較常見且容易理解，后者多與心肌細(xì)胞受損及心臟異質(zhì)性增大有關(guān)。心肌受損時，膜穩(wěn)定性下降，細(xì)胞興奮時除極幅度降低，傳導(dǎo)性下降；細(xì)胞間沖動傳播通道縫隙連接發(fā)生改變，于心房肌細(xì)胞主要構(gòu)成蛋白連接蛋白(Cx40)發(fā)生側(cè)移或生成下降〔5〕。由于上述改變并非均一存在，故受損心肌間電傳導(dǎo)可出現(xiàn)前述各種改變。當(dāng)傳導(dǎo)足夠緩慢以至于在激活相鄰細(xì)胞時，自身也處于或即將處于可興奮狀態(tài)，能被再次激動而產(chǎn)生逆向傳導(dǎo)，即為反折。因0期和1期動作電位時程短，故發(fā)生反折可能性小，而2期反折可形成2相折返。與其相對應(yīng)的是心肌異質(zhì)性增大所致2相折返，其發(fā)生機制在于絕大多數(shù)心肌細(xì)胞離子通道存在電壓依賴性和時間限制性，1期末電壓水平?jīng)Q定2期部分離子通道開啟，若1期電壓下降過大，可致2期部分離子通道無法開啟，甚至由1期直接進入3期。由于這種平臺期縮短是不均一的，則微區(qū)域細(xì)胞間可出現(xiàn)2期與3期共存，3期低常期細(xì)胞易被鄰近2期高電位細(xì)胞所激動；當(dāng)原先平臺期細(xì)胞復(fù)極到3期低常期時，二次激動的細(xì)胞可處于平臺期而反向使之激動，反復(fù)進行即為2相折返〔6〕。由于2期與3期間沒有明確的界限，理論上3相早期也可作為高電位激動鄰近細(xì)胞。

起源異常分為生理性與病理性。前者本身為可興奮細(xì)胞，只是在其他節(jié)律大于自身節(jié)律時被抑制，一旦外源性節(jié)律解除能恢復(fù)自身節(jié)律，可理解為心臟節(jié)律儲備；后者與心肌受損或動作電位時程異常及內(nèi)環(huán)境改變有關(guān)，多有細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低和離子流紊亂，也為折返所致。細(xì)胞膜是維持細(xì)胞內(nèi)外極性屏障，其上有動態(tài)離子流，當(dāng)存在凈內(nèi)流陽離子，且強度足夠大，則可使之激動而成為異常起源點，包括觸發(fā)活動和異位節(jié)律點興奮性增高。

心律失常中傳導(dǎo)和興奮的異常在一定的條件下是相互的：傳導(dǎo)的異常使心肌興奮不同步，在傳導(dǎo)相對快慢明顯的區(qū)域易形成折返或微折返〔7〕，并不存在高頻異位激動點；同樣，異位節(jié)律點興奮性增高多為病理性，當(dāng)受損細(xì)胞數(shù)量增多時，出現(xiàn)傳導(dǎo)功能不一致，從而誘發(fā)心律失常。另外，心肌細(xì)胞損傷易致心肌纖維化增多，出現(xiàn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，隔裂心肌的正常電傳導(dǎo)，誘導(dǎo)心律失?！?〕。盡管心肌細(xì)胞不能新生，但其膜上的離子通道卻處于周期性更替，于受損時，其功能并不發(fā)生改變，但量的表達卻發(fā)生變化，即離子通道重構(gòu)，進而膜內(nèi)外離子流也發(fā)生改變，出現(xiàn)電重構(gòu)。當(dāng)細(xì)胞陽離子外流減少，動作電位時程延長，若其延長有效不應(yīng)期，則激動頻率降低，電異質(zhì)性趨同，降低起源異常的心律失常；若延長低常期，則可加重心律失常，且兩者均影響心肌電傳導(dǎo)。反之，動作電位時程縮短，雖可改善傳導(dǎo)功能，但興奮頻率增高，心肌異質(zhì)性增大易致心律失?！?〕。因心肌細(xì)胞受損并非一致，則離子通道重構(gòu)程度也不一樣，故事實上，這種重構(gòu)并非改善心律失常，而是進一步使之加重。

4 房顫的發(fā)病機制

房顫發(fā)病機制尚未完全清楚。早在1920年，Lewis〔10〕提出折返激動學(xué)說，目前主要有“多子波假說”和“局灶機制假說”。前者由Moe等〔11〕根據(jù)犬迷走神經(jīng)介導(dǎo)房顫模型所提出，認(rèn)為房顫發(fā)生依賴于心房內(nèi)一定數(shù)量(至少3～5個)折返子波，子波存在時間和空間上的不確定性，相互碰撞、融合、湮滅、分裂，從而導(dǎo)致子波的數(shù)量和形態(tài)大小不斷發(fā)生變化，在心電圖上表現(xiàn)為房顫波的波形、節(jié)律和頻率的變化；后者由Scherf等〔12〕用烏頭堿誘發(fā)兔房顫模型而提出，認(rèn)為房顫源于心房局灶高頻電激動，以肺靜脈與心房交界處等部位為常見局灶起源點。

了解心房結(jié)構(gòu)、心房肌電生理及心律失常發(fā)生機制，易于理解房顫發(fā)病機制。①心房無明確分化的傳導(dǎo)系統(tǒng)，盡管有學(xué)者認(rèn)為竇房結(jié)至房室結(jié)間有三條結(jié)間束，但目前仍無形態(tài)學(xué)證明，從心房生理功能分析，可能并不存在〔13〕，故于受損時易出現(xiàn)傳導(dǎo)異常；②心房肌存在較多移行區(qū)，心肌異質(zhì)性明顯，特別是部分區(qū)域有自律細(xì)胞存在，受損時易誘導(dǎo)異位激動。③心房存在較多的解剖部位，自身代償能力低，于竇性心律時能同步依次激動，但在異位激動時，易出現(xiàn)傳導(dǎo)阻隔、迂曲，為折返形成提供了條件。④心房肌離子通道復(fù)雜，損傷時易致電重構(gòu)，加重心肌電紊亂。房顫時，IKur表達下降，而IKs和IK(ATP)表達增強〔14〕，總體趨勢使陽離子外流增多，同時，細(xì)胞受損致INa和ICa通道開放不全，陽離子內(nèi)流減少，易于形成快速激動。需要說明的是，房顫電重構(gòu)不應(yīng)理解為適應(yīng)性改變，相反，更可能是機體恢復(fù)生理功能的代償機制：因IKur主要在2期表達，其下降延長有效不應(yīng)期；而IKs和IK(ATP)主要在3相后期表達，其上調(diào)增加舒張電位，降低心房肌興奮性，改善電傳導(dǎo)，均不利于房顫的發(fā)生和維持，只是心房受損或心肌電紊亂超越機體代償功能致心房心肌電失代償。同樣，“房顫促房顫”也只是心肌電失代償加重的表現(xiàn)。

因此，房顫一般起源于心臟異質(zhì)性最明顯或除復(fù)極非同步區(qū)域，包括肌袖細(xì)胞、受損心肌、離子通道變異、電重構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)異常等。年齡增大加重心肌電重構(gòu)和心肌纖維化〔15〕，而遺傳性房顫存在離子通道變異〔16〕。房顫的維持與心肌電碎裂在一定程度上呈正相關(guān)，心房肌電生理特征和心房結(jié)構(gòu)在此過程中起重要作用〔17〕。各區(qū)域心房肌僅在特定時空上處于相對同步，存在極大的不確定性，其分裂與融合本質(zhì)上是心肌電相互作用的結(jié)果，細(xì)胞即時興奮性和傳導(dǎo)性決定心肌電轉(zhuǎn)歸。“多子波假說”可能只是一種理想模式，同步區(qū)域激動并非均有折返環(huán)存在，且未突出易損心肌和特定部位在房顫起源中的作用；而“局灶機制假說”只說明部分房顫起源，未能很好解釋房顫的維持，因持續(xù)性房顫不僅有心房結(jié)構(gòu)重塑〔18〕，且存在細(xì)胞離子流改變及相互作用致病理性適應(yīng)〔19〕，降低起源點作用。

綜上，房顫是最嚴(yán)重的房性心律失常，它是心房肌激動與被激動所形成的紊亂的心肌電總和，由機體復(fù)雜的生理和病理因素決定〔20〕。其起源既可來自異位高頻電激動，也可由折返形成。它的發(fā)生并沒有固定模式，與心房肌在特定的狀態(tài)下即時興奮性和傳導(dǎo)性改變相關(guān)，由心房特定結(jié)構(gòu)和心房肌電生理所決定，不僅有易感基因〔21〕和基因突變的存在〔22〕，更多的是心房受累的結(jié)果〔23〕。由于房顫改變了心室的節(jié)律、易形成血栓、減低心室充盈致相應(yīng)臨床癥狀，故常需治療，而對其發(fā)病機制的理解對指導(dǎo)治療無疑具有重要的現(xiàn)實意義〔24〕。

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