放射治療局部晚期非小細胞肺癌的研究進展

劉博宇 孫志強 李玉平 陳 健

(吉林省腫瘤醫(yī)院放療研究室，吉林 長春 130012)

肺癌是常見的惡性腫瘤之一,占所有惡性腫瘤13%,其中非小細胞肺癌約占全部肺癌的80%，局部晚期非小細胞肺癌(LA-NSCLC)指尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，又不適合手術(shù)切除的肺部癌變，常見為ⅢA期和ⅢB期，約占NSCLC總數(shù)的三分之一以上，是肺癌最常見的病期。除部分ⅢA期和極少數(shù)ⅢB期適合手術(shù)切除外，大多數(shù)已失去了手術(shù)的機會。局部晚期非小細胞肺癌的主要治療方法是放射治療為主的綜合治療。隨著放療技術(shù)的進步，腫瘤放療劑量得以提高，靶區(qū)更加準確，正常組織放射損傷降低，以及放療與化療藥物結(jié)合不斷改進，均提高治療比。本文擬就局部晚期非小細胞放療劑量、靶區(qū)、放療與化療結(jié)合等方面做一綜述。

1 放療劑量及靶區(qū)勾畫

單獨放療可以使局部晚期非小細胞肺癌患者中位生存期達10個月，5年生存率達5%〔1，2〕。在20世紀70年代，腫瘤放射治療組進行一項Ⅲ期臨床試驗(RTOG 73-01)，評估放療劑量在肺部腫瘤治療中對局部控制率和總生存率影響。患者隨機分為3組，劑量分別為40、50、60Gy，均為2Gy/次，局部控制率分別為52%、62%、73%,中位生存期分別為10.6、9.5、10.8個月，雖然平均生存期差別不大，但局部控制率隨著劑量提高而提高〔3〕。在當時建立肺腫瘤照射劑量60Gy/30f，2Gy/f治療模式。靶區(qū)勾畫是放療的基本問題。雖然國際輻射和測定委員會詳細闡述了靶區(qū)概念，國內(nèi)外專家在這方面也做了大量研究〔4～7〕，但仍存在爭議，甚至同一患者靶區(qū)勾畫仍有較大差異。局部晚期非小細胞肺癌早期照射靶區(qū)包括原發(fā)病灶、同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、同側(cè)肺門、對側(cè)縱隔，稱為選擇性淋巴結(jié)照射技術(shù)(ENI)。但因靶區(qū)體積較大，放射副損傷增加，患者全身狀態(tài)下降，局部控制率降低。治療靶區(qū)逐漸改為累及野照射(IFI)〔8，9〕?？紤]到淋巴結(jié)有復(fù)發(fā)可能，在我國進行一項前瞻性隨機試驗，一組給予68～74 Gy累及野照射；另一組給予60～64 Gy選擇性淋巴結(jié)照射〔10〕。5年中，累及野與選擇性淋巴結(jié)照射對比，總有效率：90%比79%； 局部控制率：51%比36%；肺炎發(fā)病率：17%比29% ；2年生存率：39.4%比25.6%。試驗雖然有一定局限性，但也說明累及野照射優(yōu)于選擇性淋巴結(jié)照射。

提高放射劑量同靶區(qū)勾畫在局部晚期非小細胞肺癌的局部控制中具有同樣重要的意義。早期Ⅰ、Ⅱ期試驗建議放療劑量提高到74 Gy，中位生存時間達24個月〔11，12〕。在協(xié)作組的匯總分析中，化放結(jié)合的前提下，常規(guī)劑量和高劑量進行比較。如RTOG06-17Ⅲ期隨機臨床試驗，放化療綜合治療，患者隨機分為2組，一組是常規(guī)劑量60 Gy/30 f；另一組為高劑量組74 Gy/37 f〔13〕。中位生存期分別為：28.7個月和19.5個月；18個月生存期分別為66.9%和53.9%。死亡風(fēng)險在高劑量組比標準劑量組高56%；腫瘤局部進展高37%。17位患者在74 Gy組死亡，相比7位患者在60 Gy組死亡，但副損傷兩組之間并無明顯差異。試驗的最終結(jié)果還在進一步分析、研究，但局部晚期非小細胞肺癌的放射治療仍為60Gy。

2 改變分割次數(shù)

多個實驗已經(jīng)探索改變單次分割劑量，提高放射治療指數(shù)。包括超分割(2～3次/d，單次劑量低于2 Gy)；加速分割(單次劑量、總劑量不變，時間縮短)；及二者結(jié)合的加速超分割。隨機研究顯示連續(xù)超分割或分程超分割同步化療，同常規(guī)化放同步相比，生存率并無明顯不同〔14，15〕，然而，加速超分割(54 Gy/36 f/1.5 Gy/12 d),同常規(guī)放療(60 Gy/2 Gy)比較，2年總生存率分別為29%和20%〔16〕。

在東部腫瘤合作組(ECOG)2597試驗中，患者隨機分為2組，均卡鉑加紫杉醇誘導(dǎo)化療后，分為加速超分割組(54 Gy/36 f/1.5 Gy/12 d)；常規(guī)放療組(64 Gy/2 Gy)，結(jié)果顯示中位生存期分別為20.3個月比14.9個月；3年總生存率分別為：23%比14%〔17〕。翔實的結(jié)果來自8個隨機試驗薈萃分析的2 000名患者。患者分為2組，加速超分割組和常規(guī)放療組〔18〕。 兩組均用相同化療方案，5年總生存率比為：10.8%比8.3%，食道毒性比為：19%比9%。這些結(jié)果顯示超分割組獲益明顯高于常規(guī)組，但加速超分割沒能普遍采用，部分因為治療中心和患者成本較高，及患者較高的放療副反應(yīng)等原因。

3 大分割放療

隨著三維放療技術(shù)的發(fā)展，降低正常組織照射劑量，提高腫瘤靶區(qū)劑量,使單次劑量大于2 Gy、照射次數(shù)減少的大分割照射得以實現(xiàn)。非小細胞肺癌大分割照射研究的較少，2個Ⅱ期前瞻性研究評估放療同步鉑類 ，單次劑量2.4～2.75 Gy/d，中位生存期20個月〔24，25〕。NCT01459497是一患者為Ⅱ～Ⅲ期非小細胞肺癌，Ⅲ期臨床試驗，60 Gy/15 f/3 w同傳統(tǒng)60 Gy/30 f/6 w比較，狀態(tài)較差患者沒有使用同步化療，現(xiàn)未有結(jié)果。

4 胸部孤立復(fù)發(fā)病灶

Ⅰ期和Ⅱ期非小細胞肺癌術(shù)后患者，大約三分之一同側(cè)胸腔內(nèi)孤立復(fù)發(fā)〔14〕。其中某些患者適合單獨放療或放化結(jié)合。單機構(gòu)回顧性分析29個患者，13年治療期,根治性放療(平均劑量66 Gy)，2年局部控制率為62%，2年期總生存率為38%〔15〕，以后大多數(shù)遠處復(fù)發(fā)。另外，這個研究回顧7個早期研究，發(fā)現(xiàn)中位生存期11～19個月，2年中位生存率10%～40%。這些研究說明Ⅰ期和Ⅱ期術(shù)后復(fù)發(fā)患者放療是首選，而非手術(shù)。Ⅲ期復(fù)發(fā)患者，放化結(jié)合是首選。

5 放化結(jié)合治療非小細胞肺癌

自從二十世紀九十年代中期，開始序貫治療，即開始化療，然后放療，避免毒性疊加。臨床試驗證實序貫治療效益好于單獨放療。然而，隨后研究證實同步放化效益好于化放序貫治療。在CALGB 8433實驗中，患者隨機分為常規(guī)放療組(60 Gy/30次)和2周期順鉑加長春新堿后，序貫常規(guī)放療組。結(jié)果序貫組中位生存13.7個月，單獨照射組9.6個月；5年生存期序貫組17%，單獨照射組5年生存期6%〔5〕，序貫組好于單獨放療組,這一結(jié)果被多中心試驗證實。試驗隨機分成3組，常規(guī)放療組(60 Gy/30次)；超分割放療組(69.6 Gy/58 f/1.2 Gy/2次/d)；化放序貫組(鉑類加長春新堿后放療)〔21〕；中位生存期分別為11.4個月、12個月、13.2個月；2年總生存率分別為、19%、24%、32%?？梢钥闯鲋形簧嫫诩?年總生存率序貫組均較高。在2組薈萃分析中，化放序貫治療1～2年生存率有較大提高〔22，23〕。

為加強腫瘤局部及轉(zhuǎn)移病灶控制率，對腫瘤同步化放進行研究。因其對微小轉(zhuǎn)移病灶和局部病灶在短時間內(nèi)同時得到控制，所以同步放化具有明顯優(yōu)勢。2個大規(guī)模、多中心Ⅲ期臨床試驗證明同步放化治療優(yōu)于序貫治療。

RTOG9410是一項3組隨機實驗，一組為順鉑加長春花堿誘導(dǎo)化療，序貫常規(guī)放療；一組為順鉑加長春花堿同步常規(guī)放療；另一組為順鉑加依托泊苷同步超分割放療(69.6 Gy/2次/1.2 Gy/d)。結(jié)果為同步治療對比序貫治療中位生存率17.0個月比14.6個月；總生存率17%比12%；局部控制率66%比59%，臨床結(jié)果同步治療好于序貫治療，但急性副反應(yīng)同步治療高于序貫治療，二者之比為48%比30%，晚期副反應(yīng)二者相似。

西日本癌癥協(xié)會也證實同步治療優(yōu)于序貫治療〔24〕?；颊呓o予同步放化，2周期順鉑、絲裂霉素加長春地新，同時分程放療，分2程，即28 Gy/2 Gy每程，間隔10 d?；?周期同一化療方案后同步常規(guī)放療(56 Gy/2 Gy)。結(jié)果顯示同步組好于序貫組，副反應(yīng)反應(yīng)率：84%比66%；中位生存期17個月比13個月,和5年生存期16%比9%。

由于缺少隨機、不同臨床化療方案對比，肺部同步化放的理想化療方案并沒找到。較常用的局部晚期非小細胞化療方案為順鉑加依托泊苷〔25〕或每周卡鉑加紫杉醇〔26〕。在日本最近的一項研究中，在相同的生存時間，22個月條件下，同步卡鉑加紫杉醇同絲裂霉素、長春新堿及順鉑或者伊立替康加順鉑方案比較，有最低的3-4級白細胞減少〔27〕。有人認為以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案強于以卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案〔28〕。近期即將完成的兩種方案III期臨床比較試驗 (NCT01494558)，還在進行中。最近培美曲塞聯(lián)合順鉑比較普遍。特別是非鱗非小細胞肺癌治療〔29，30〕。

6 誘導(dǎo)化療后同步化放

誘導(dǎo)化療后同步化放雖然減少遠處轉(zhuǎn)移、降低局部復(fù)發(fā)率，但增加毒性，并不延長生存期〔31〕。這一結(jié)果被較多試驗證實。在(CALGB 39081)Ⅲ期臨床試驗和Ⅱ期隨機臨床試驗(LAMP)〔32〕中，均使用卡鉑加紫杉醇作為誘導(dǎo)化療方案。在CALGB39081臨床Ⅲ期試驗中，首先誘導(dǎo)化療2周期卡鉑加紫杉醇方案，然后化放同步，同單獨化療治療局部晚期非小細胞肺癌治療對比〔26〕，中位生存期14個月比12個月，2年總生存期29%比31%。在統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著差異。在兩組實驗中放療相關(guān)毒性沒有明顯差異。誘導(dǎo)化療并不常用于日常局部晚期非小細胞肺癌治療，部分由于這兩項研究。但如果放療靶區(qū)不能很好包括病灶，或放療可能產(chǎn)生較嚴重副反應(yīng)，這時應(yīng)該考慮誘導(dǎo)化療。

7 鞏固性化療

化放結(jié)束后鞏固性化療的作用還沒有肯定。在IISWOGS9504實驗中，局部晚期非小細胞肺癌化放結(jié)束后鞏固化療，中位生存期26個月，這一結(jié)果對同步放化后的鞏固化療，治療局部晚期非小細胞治療略有支持〔33〕。鞏固性化療在非小細胞肺癌治療中作用不明顯，這一觀點被進一步闡述在Hoosier Ⅲ期臨床實驗中，在此實驗中順鉑聯(lián)合依托泊苷同步放療，然后3周期多西他賽鞏固化療或觀察〔25〕?；谠囼炛信R時分析，‘預(yù)設(shè)定徒勞’原則，試驗中途停止。沒有明顯差異在接受鞏固化療患者和觀察患者在中位生存期21.2比23.3個月；無進展生存期10.8比10.3個月。相反在鞏固治療組的毒副反應(yīng)率高于觀察組，死亡率5.5%比0%，鞏固組明顯高于觀察組，另一同步放化后順鉑加長春瑞濱鞏固化療組對比觀察組III期臨床試驗，并沒提高無進展生存期及總生存期〔34〕。根據(jù)這些結(jié)論，同步放化中使用順鉑時，隨后鞏固化療似乎沒有明確作用。

然而，一些實驗得出同以上相反結(jié)論。問題是Ⅳ期晚期非小細胞肺癌患者，標準治療模式是4～6周期化療，只給予2周期化療及隨后同步放化，對于微小轉(zhuǎn)移灶是否有效。根據(jù)這一推理，同步放化后鞏固化療是臨床常見做法。每周小劑量順鉑加紫杉醇放療增敏同步胸部放療，局部治療同時，又有全身治療，已有數(shù)個研究證明這一做法提高生存率〔32，35〕。近期臨床Ⅲ期組間試驗(RTOG 0617)表明，放化同步后，2周期順鉑加紫杉醇鞏固治療是局部晚期非小細胞肺癌標準治療模式〔13〕。

8 結(jié) 論

先進的影像技術(shù)和放射治療技術(shù)、新的化療藥物發(fā)現(xiàn)、放療和化療結(jié)合經(jīng)驗積累、新的腫瘤分子通道發(fā)現(xiàn)及分子靶向藥物應(yīng)用等，使局部晚期非小細胞肺癌個性化治療成為可能。雖然以上沒有討論，免疫治療在未來的局部晚期非小細胞肺癌治療中可能起到較大作用。早期的研究中，免疫制劑同細胞毒性藥物的結(jié)合展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果〔36〕。盡管局部晚期非小細胞肺癌的治療取得較大進步，對大多數(shù)患者來說，還是一個致命疾病。提高治療技術(shù)，改進治療方法，目的是延長患者生存期，是我們努力方向。

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