陳凌紅，樓忠澤，周文華

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江寧波 315211;2.寧波市第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科，浙江寧波 315010;3.寧波市微循環(huán)與莨菪類藥研究所，浙江寧波 315010)

抑郁癥是以情感障礙為主要特征的一類精神疾病，致殘致死率高，被認(rèn)為是全球性負(fù)擔(dān)的第二大疾?。?］。由于對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制仍不明確，抗抑郁癥藥物存在較多的局限性，如常用的抗抑郁癥藥物起效慢，療效差，且副作用較大，同時(shí)約有1/3的患者療效不佳［2］。單胺類假說依然是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的主要假說，隨著抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究的深入，已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子和內(nèi)分泌激素等參與了抑郁癥發(fā)病過程［3］，近來認(rèn)為神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4］。本文主要就抑郁癥的神經(jīng)可塑性機(jī)制和調(diào)節(jié)進(jìn)行闡述，揭示抑郁癥病理生理機(jī)制，為抑郁癥治療提供新的理論構(gòu)架。

1 神經(jīng)可塑性與抑郁癥

神經(jīng)可塑性涉及神經(jīng)元、神經(jīng)突觸以及整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)節(jié)［5］。神經(jīng)元的形成在大腦發(fā)育時(shí)期最活躍，而成年后趨于穩(wěn)定。成人大腦中神經(jīng)元的生發(fā)中心主要有2個(gè):海馬齒狀回的顆粒下層和側(cè)腦室的室管膜下區(qū)。一方面環(huán)境、體育運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)等都可以刺激海馬區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化與成熟［5］，環(huán)境因素能誘使新生神經(jīng)元生成絲狀偽足，并在適應(yīng)環(huán)境的過程中不斷地改變原有的結(jié)構(gòu)和功能，產(chǎn)生神經(jīng)元的差異性［6］。另一方面，某些藥物(如細(xì)胞凋亡抑制劑)也可促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)元的形成，這有利于形成新的大腦神經(jīng)通路［5］。當(dāng)神經(jīng)元的形成趨于穩(wěn)定后，大腦的神經(jīng)可塑性主要表現(xiàn)為突觸的可塑性，即軸突樹突的形成及樹突棘功能的調(diào)整。樹突枝上的樹突棘只有接受到合適的突觸信號后才會(huì)完善其功能并維持樹突的穩(wěn)定性，沒有接受到合適的突觸信號樹突棘則會(huì)被刪減。在成人大腦中，突觸形成只維持在一個(gè)較低水平，突觸的刪減同時(shí)發(fā)生并維持相對平衡。在海馬區(qū)突觸的刪減多于突觸的形成時(shí)，可能與抑郁樣癥狀發(fā)生有關(guān)，而抗抑郁藥或電刺激可以促進(jìn)海馬區(qū)樹突分枝及突觸的形成［7］。

Atwood等［8］發(fā)現(xiàn)，成人大腦中存在著大量所謂的“沉默”突觸，在常態(tài)下這些突觸并不參與生理功能，一旦神經(jīng)元感受到異常豐富的刺激后，它們可轉(zhuǎn)化為具有生理活性的突觸。通常，在感覺剝奪和慢性應(yīng)激狀態(tài)下大腦神經(jīng)元萎縮以及“沉默”突觸數(shù)量增加，但給予豐富環(huán)境和增加體育運(yùn)動(dòng)可激活“沉默”突觸的功能。使用抗抑郁藥以及一定的電刺激可激活“沉默”突觸。Shen等［9］發(fā)現(xiàn)人工模擬生理θ波刺激突觸前神經(jīng)元，可激活細(xì)胞內(nèi)的小G蛋白Cdc-42，并增加突觸末梢骨架蛋白的聚合，從而促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，這些結(jié)果提示神經(jīng)可塑性改變可能是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的主要原因。

腦成像研究顯示，抑郁癥患者腦皮質(zhì)和邊緣腦區(qū)前額皮質(zhì)和海馬等的容量減小，且神經(jīng)元萎縮的程度與抑郁癥發(fā)病時(shí)間長短以及治療效果之間有相關(guān)性［10］。抑郁癥患者前額皮質(zhì)和海馬等腦區(qū)與其他相關(guān)腦區(qū)之間的神經(jīng)聯(lián)系明顯減少［10］。對重度抑郁癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額皮質(zhì)明顯萎縮，而該腦區(qū)的錐體神經(jīng)元數(shù)量并沒有減少［11］。通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的背外側(cè)前額皮質(zhì)中突觸的數(shù)量明顯減少［12］，而且重度抑郁癥患者背外側(cè)前額皮質(zhì)中的γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量也減少［11，13］。同時(shí)，重度抑郁癥患者海馬區(qū)也存在著神經(jīng)元胞體萎縮以及神經(jīng)纖維數(shù)量減少的現(xiàn)象［14］。另外，重度抑郁癥患者背外側(cè)前額皮質(zhì)、海馬以及其他前腦區(qū)域中的谷氨酸亞型受體、突觸前神經(jīng)遞質(zhì)囊泡相關(guān)蛋白、突觸后結(jié)構(gòu)和功能蛋白等突觸信號蛋白水平明顯減低［12，15－16］。此外，核磁共振研究顯示，重度抑郁癥患者腦內(nèi)γ-氨基丁酸能神經(jīng)元回路和谷氨酸能神經(jīng)元回路的活性下降［17］。值得注意的是，重度抑郁癥患者杏仁核區(qū)域的神經(jīng)聯(lián)系是有所增加的［10］，提示了抑郁癥的發(fā)生對大腦神經(jīng)系統(tǒng)有著極為復(fù)雜的影響。

動(dòng)物在抑郁或應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)神經(jīng)元萎縮、突觸密度下降和神經(jīng)纖維數(shù)量減少的現(xiàn)象［18］。慢性不可預(yù)測應(yīng)激模型是動(dòng)物抑郁癥模型之一，慢性不可預(yù)測應(yīng)激暴露動(dòng)物出現(xiàn)行為異常、興趣缺失等抑郁癥的核心癥狀，可引起前額皮質(zhì)中第Ⅴ層錐體神經(jīng)元上樹突頂部長度和分枝數(shù)量的下降，以及樹突棘數(shù)量和功能減退，包括使5-羥色胺和食欲素誘導(dǎo)的興奮性突觸后電位的頻率和振幅減小［19］。在其他的慢性應(yīng)激模型中，如束縛應(yīng)激可導(dǎo)致前額皮質(zhì)神經(jīng)元和海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元樹突結(jié)構(gòu)改變和樹突棘密度減小［20－22］。此外，慢性應(yīng)激可使成年大鼠海馬神經(jīng)元形成減少［23］，以及內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少［24］。而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與軸突髓鞘的形成，因此，內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的減少可能直接導(dǎo)致髓鞘無法形成，從而產(chǎn)生神經(jīng)信號在傳遞過程中外泄，甚至消失的現(xiàn)象［25］。因此，這些研究進(jìn)一步提示神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的改變是抑郁癥發(fā)生的主要生物學(xué)基礎(chǔ)。

2 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性與抑郁癥

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)可促進(jìn)神經(jīng)元的生長發(fā)育，以及維持成年后神經(jīng)元的生存和功能［5］，如維持活動(dòng)依賴性突觸可塑性的功能，保持神經(jīng)元活力。應(yīng)激或腎上腺糖皮質(zhì)激素暴露可抑制大鼠前額皮質(zhì)和海馬區(qū)BDNF的表達(dá)［26］。尸檢顯示，抑郁癥患者大腦BDNF 的表達(dá)下降［24，26］?？挂钟羲幪幚砗?，腦區(qū)的BDNF表達(dá)又有所回升，且對BDNF基因缺失小鼠無效［26］。海馬區(qū)BDNF基因缺失小鼠更容易受到應(yīng)激的影響［27］，并產(chǎn)生抑郁樣行為［28］。BDNF 作為一種活動(dòng)依賴的神經(jīng)營養(yǎng)因子，還很大程度地影響著樹突的復(fù)雜性和樹突棘密度。在BDNF基因缺失雜合突變體小鼠中發(fā)現(xiàn)，其海馬區(qū)神經(jīng)元樹突長度和分枝復(fù)雜度下降，且對應(yīng)激的反應(yīng)能力也有所減弱［28－29］。同時(shí)，小鼠敲入一個(gè)人類無功能的BDNF突變基因(Val66Met)，其海馬和(或)前額皮質(zhì)中的樹突長度和樹突棘突觸密度、成熟度、功能強(qiáng)度都呈下降趨勢。這種Met基因阻礙了編碼BDNF的mRNA在突觸內(nèi)的運(yùn)輸，使其不能到達(dá)亞突觸位點(diǎn)，從而影響了突觸的形成與成熟［27，30－32］。腦成像研究顯示，攜帶有Met突變基因的個(gè)體，其海馬體積較常人有所減小，同時(shí)執(zhí)行能力也有所減弱［30，33］，如果該個(gè)體較早地暴露于應(yīng)激狀態(tài)下，則更易出現(xiàn)抑郁樣癥狀［34］。海馬和(或)前額皮質(zhì)腦區(qū)不僅參與了抑郁癥狀產(chǎn)生的過程，且可能通過BDNF直接或間接地調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性。

應(yīng)激和抑郁導(dǎo)致突觸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的紊亂，主要破壞了BDNF介導(dǎo)的原肌球蛋白相關(guān)激酶B受體的信號通路功能，包括海馬及前額皮質(zhì)中的下游胞外信號調(diào)節(jié)激酶和蛋白激酶B途徑［26，35］，從而通過抑制突觸蛋白的合成以及谷氨酸受體的再循環(huán)來影響突觸的成熟度和穩(wěn)定性［36－37］。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和重度抑郁癥患者的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元蛋白激酶B活性的減弱與社會(huì)挫折應(yīng)激的易感性增加有關(guān)，而抗抑郁藥的使用可逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象［38］。此外，應(yīng)激和抑郁可以增加促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1的表達(dá)，作為胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路中的一個(gè)負(fù)向調(diào)節(jié)因子，促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1通過降低BDNF因子下游作用靶標(biāo)突觸生長素的表達(dá)，從而引起行為表達(dá)異常并出現(xiàn)抑郁樣癥狀［35，39］。慢性應(yīng)激還能促使泛素介導(dǎo)的谷氨酸受體的降解，從而抑制前額皮質(zhì)中谷氨酸信號的產(chǎn)生和傳輸，使認(rèn)知功能障礙［40］。另外，抑郁癥患者大腦前額皮質(zhì)突觸密度和應(yīng)激反應(yīng)蛋白表達(dá)的降低還與突觸蛋白轉(zhuǎn)錄抑制因子的表達(dá)增高有關(guān)［12］。此外，糖原合酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)是另一種受BDNF蛋白激酶B信號調(diào)控并涉及突觸動(dòng)態(tài)平衡的信號分子。其參與了突觸發(fā)生的“逆反應(yīng)”，即與谷氨酸受體再循環(huán)調(diào)控機(jī)制相關(guān)的突觸的消減過程有關(guān)［36］。GSK3可以被蛋白激酶B抑制或被蛋白磷酸化酶1激活。在應(yīng)激和抑郁狀態(tài)下，過度產(chǎn)生的GSK3可導(dǎo)致樹突棘刪減、棘突觸密度減少。同樣，在尸檢報(bào)告中也證實(shí)重度抑郁癥和雙相抑郁癥患者的GSK3活性增高［41］。同時(shí)，大腦伏隔核中GSK3的活性與社會(huì)挫敗應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，GSK3抑制劑減少該腦區(qū)的 GSK3活性可產(chǎn)生抗抑郁作用［41－42］。

經(jīng)典抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑，通過升高突觸內(nèi)的單胺類物質(zhì)濃度，間接調(diào)節(jié)突觸后G蛋白偶聯(lián)受體，進(jìn)而激活細(xì)胞信號通路，如cAMP-蛋白激酶A-cAMP反應(yīng)序列結(jié)合蛋白途徑，促進(jìn)BDNF-mRNA的合成［26］。由于經(jīng)典抗抑郁藥物對信號通路的調(diào)節(jié)緩慢，抗抑郁作用起效慢，且療效差，因此，尋找快速有效的抗抑郁藥成為新的熱點(diǎn)。

3 氯胺酮抗抑郁作用與神經(jīng)可塑性

臨床資料顯示，單次氯胺酮靜脈注射2 h后能有效地改善抑郁癥患者的癥狀，抗抑郁效果明顯保持至少1周，并有效減弱患者的自殺傾向［43］。氯胺酮可快速增加突觸連接的數(shù)量及其功能，也進(jìn)一步提示突觸發(fā)生受阻、突觸連接減少可能與抑郁癥的發(fā)生有密切的關(guān)系［18］。抑郁動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可在幾小時(shí)之內(nèi)快速誘導(dǎo)突觸蛋白的產(chǎn)生并增加前額皮質(zhì)第Ⅴ層錐體神經(jīng)元樹突棘的數(shù)量和功能，從而明顯改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁樣行為［44］。此外，氯胺酮可以快速逆轉(zhuǎn)因長期慢性應(yīng)激暴露導(dǎo)致的樹突棘密度降低的現(xiàn)象，從而緩解興趣缺失、焦慮癥狀［19］。而氯胺酮的這些抗抑郁作用可能是通過快速激活哺乳動(dòng)物西羅莫司(雷帕霉素)靶蛋白〔mammalian target of sirolimus(Rapamycin)，mTOR〕信號通路而介導(dǎo)產(chǎn)生的生理作用，因?yàn)槠淠鼙籱TOR選擇性抑制劑西羅莫司所阻斷［44］。mTOR途徑可作用于樹突和細(xì)胞體，調(diào)節(jié)翻譯過程，控制突觸蛋白的合成，進(jìn)而調(diào)控突觸的發(fā)生并影響抑郁癥狀［37］。

氯胺酮這種快速有效地抗抑郁作用是基于傳統(tǒng)單胺假說完全不同的作用機(jī)制。氯胺酮能快速提升前額皮質(zhì)谷氨酸的傳遞，可能是由于氯胺酮抑制了γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的活性產(chǎn)生的，而大量釋放的谷氨酸可能就是氯胺酮誘導(dǎo)突觸發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)［19，44］。氯胺酮的這種誘導(dǎo)突觸發(fā)生的作用在敲入BDNF-Met等位基因的小鼠中被阻斷，同時(shí)在BDNF條件突變體小鼠身上也得到了相同的結(jié)果［32，45］。此外，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，激活 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)刺激突觸發(fā)生需要BDNF的釋放，進(jìn)而刺激原肌球蛋白相關(guān)激酶B-mTOR信號的傳遞和突觸蛋白的合成［46］。其次，氯胺酮還能快速增加細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白的合成［44］，從而促使樹突棘肌動(dòng)蛋白聚合以及樹突棘膨大［47］。氯胺酮的這種作用可能還需要抑制GSK3的活性［48］。正如前面提到的，GSK3可導(dǎo)致突觸刪減，而在重度抑郁癥患者腦內(nèi)GSK3活性、含量增加，突觸刪減愈加嚴(yán)重［41］。因此，氯胺酮的這種促進(jìn)突觸穩(wěn)定的作用可能還包括了通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體，進(jìn)而通過抑制蛋白磷酸化酶1降低GSK3活性，從而抑制了GSK3誘導(dǎo)的突觸刪減［36，49］。氯胺酮抗抑郁作用可能還涉及一些皮質(zhì)區(qū)域和邊緣系統(tǒng)，在抑郁癥患者中都曾發(fā)現(xiàn)這些腦區(qū)的谷氨酸傳遞和突觸活性異常的現(xiàn)象。例如，向內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)灌注西羅莫司，可以阻斷氯胺酮的治療效果，提示內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)參與了氯胺酮的抗抑郁作用［44］。

因此，氯胺酮的抗抑郁作用機(jī)制是阻斷NMDA受體功能，降低γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元功能，使錐體神經(jīng)元去抑制釋放大量谷氨酸，進(jìn)而代償性地激活A(yù)MPA受體，使BDNF釋放增加，后者通過激活蛋白激酶B和胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，進(jìn)而激活下游的mTOR信號通路，促進(jìn)突觸發(fā)生，增強(qiáng)突觸可塑性［50］。刺激BDNF釋放可能解釋了氯胺酮比傳統(tǒng)抗抑郁藥更快速有效的原因，傳統(tǒng)抗抑郁藥只增加BDNF-mRNA的表達(dá)而不是BDNF的合成，而氯胺酮可以通過抑制延伸因子2激酶，直接促進(jìn)BDNF的合成，從而更快速有效地產(chǎn)生抗抑郁作用［45］。而值得深思的是，氯胺酮在人體內(nèi)的半衰期只有短短的3 h，其產(chǎn)生長時(shí)程抗抑郁作用機(jī)制仍不得而知。此外，氯胺酮作為一種精神類禁藥，限制了它被作為常規(guī)抗抑郁藥使用的可能。因此，需要通過動(dòng)物模型、尸檢以及更多的臨床檢測技術(shù)來尋求氯胺酮抗抑郁作用的靶點(diǎn)和機(jī)制，并以此發(fā)現(xiàn)新的抗抑郁藥。

4 東莨菪堿抗抑郁作用與神經(jīng)可塑性

東莨菪堿是一種M受體阻滯劑，能直接通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制作用。目前，東莨菪堿主要作為鎮(zhèn)靜劑使用，在藥物成癮的治療中研究較多［51－52］。自1972 年Janowsky等［53］提出抑郁癥的膽堿能-腎上腺素能平衡假說之后，研究人員開始在膽堿能藥物中尋找新的抗抑郁藥。1991年，Gillian等［54］首次對10名中度抑郁癥患者連續(xù)3 d肌注0.4 mg東莨菪堿，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首次用藥后2 d患者的漢密爾頓抑郁量表抑郁分值有所減少，且較未用藥組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這為東莨菪堿的抗抑郁治療提供了初步證據(jù)。隨后一次偶然的機(jī)會(huì)，F(xiàn)urey和Drevets等［55］在檢驗(yàn)東莨菪堿對8名重度抑郁癥和雙相抑郁癥患者認(rèn)知功能影響的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)靜脈注射不同劑量的東莨菪堿(2，3 和4 μg·kg－1)后均具有明顯的抗抑郁作用，東莨菪堿4 μg·kg－1的療效最佳。為此，他們進(jìn)一步設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲對照的臨床研究［55］，選取20名重度抑郁癥和雙相抑郁癥患者，隨機(jī)先后給予靜脈注射東莨菪堿4 μg·kg－1和生理鹽水，結(jié)果顯示，東莨菪堿治療后明顯減輕患者的抑郁癥狀。他們分析認(rèn)為東莨菪堿的抗抑郁作用可能是通過阻斷中樞M受體間接地作用于NMDA受體而產(chǎn)生作用的。為了明確東莨菪堿對于單一精神癥狀的治療作用，他們選取22名重度抑郁癥患者，給予靜脈注射東莨菪堿4 μg·kg－1，在首次治療后的3～5 d內(nèi)出現(xiàn)明顯的抗抑郁作用，且抗抑郁效果在末次治療后仍可持續(xù)12～16 d［56］。最近，臨床觀察了20名中度到重度抑郁癥患者口服東莨菪堿1.0 mg連續(xù)治療6周，較20名安慰劑組患者抑郁癥狀明顯減輕［57］。小劑量東莨菪堿可產(chǎn)生如嗜睡、口干及視物模糊等不良反應(yīng)，但臨床觀察并無惡性不良反應(yīng)，而這些不良反應(yīng)患者均能忍受［55－57］。上述臨床研究證實(shí)，小劑量東莨菪堿對難治性抑郁癥患者可產(chǎn)生快速、有效且持久的抗抑郁作用。

與氯胺酮相比，東莨菪堿抗抑郁機(jī)制的基礎(chǔ)研究較少。2004年，本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)東莨菪堿處理后抑制大鼠嗎啡戒斷時(shí)脊髓和腦干NMDA受體1A和2A亞型mRNA的表達(dá)，通過抑制M受體可以減少導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)的谷氨酸釋放［58］。東莨菪堿對NMDA受體的表達(dá)以及谷氨酸釋放的調(diào)節(jié)被認(rèn)為是其抗抑郁作用的主要分子機(jī)制［50，55－56］。Voleti等［59］分析了東莨菪堿抗抑郁作用的機(jī)制，觀察了東莨菪堿處理對mTOR復(fù)合體1信號通路的影響，結(jié)果證實(shí)東莨菪堿能快速增加mTOR復(fù)合體1信號通路中mTOR蛋白的磷酸化和核糖體蛋白S6激酶的合成，顯著增加mTOR復(fù)合體1信號通路上游蛋白激酶B磷酸化水平［59］。同時(shí)，東莨菪堿還能促進(jìn)內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)第Ⅴ層錐體神經(jīng)元上樹突棘的數(shù)量增加和功能完善，增加5-羥色胺和食欲素誘導(dǎo)的興奮性突觸后電位的頻率和振幅［59］。另外，微透析研究發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿處理后內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)神經(jīng)元胞外的谷氨酸水平明顯上升［59］。AMPA受體拮抗劑NBQX和mTOR復(fù)合體1抑制劑西羅莫司干預(yù)后均可完全阻斷東莨菪堿的抗抑郁作用［59］，這些證據(jù)均提示，東莨菪堿產(chǎn)生的抗抑郁作用可能與氯胺酮抗抑郁作用有著相似的作用機(jī)制。

5 展望

綜上所述，腦內(nèi)神經(jīng)元突觸穩(wěn)態(tài)失調(diào)可能是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的主要機(jī)制之一，快速調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性的藥物有望成為新型抗抑郁藥研發(fā)的靶點(diǎn)。NMDA受體2B亞型受體選擇性拮抗劑可促使突觸發(fā)生，并產(chǎn)生抗抑郁作用［26，44］，但這類藥物的臨床抗抑郁效果不像氯胺酮那么快速。調(diào)節(jié)谷氨酸水平以及谷氨酸受體活性的物質(zhì)倍受關(guān)注，如藥理學(xué)阻斷突觸前代謝型谷氨酸受體2/3亞型受體，能有效增強(qiáng)mTOR信號途徑并產(chǎn)生快速抗抑郁作用［60－61］。AMPA受體激動(dòng)劑可在抑郁動(dòng)物模型中產(chǎn)生明顯的抗抑郁作用，同時(shí)在細(xì)胞培養(yǎng)中還發(fā)現(xiàn)其可刺激mTOR信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)［17，46］。當(dāng)然，關(guān)于 mTOR 信號通路活化與神經(jīng)可塑性以及抗抑郁作用之間的確切關(guān)系仍需進(jìn)一步探索。另外，通過抑制GSK3的功能，也可能產(chǎn)生像氯胺酮一樣的快速抗抑郁作用，亦或能加強(qiáng)個(gè)體對氯胺酮處理后的抗抑郁效果。當(dāng)然其他的一些具有調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元活性的藥物，間接地促進(jìn)谷氨酸傳遞，理論上也可能產(chǎn)生像氯胺酮一樣的抗抑郁效果。除此之外，抑郁癥表觀遺傳學(xué)研究也為藥物開發(fā)提供依據(jù)。近年，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者和慢性應(yīng)激暴露小鼠中伏隔核小G蛋白Rac1的mRNA表達(dá)減少，通過操縱小G蛋白Rac1-mRNA的表達(dá)可影響小鼠的抑郁樣行為反應(yīng)［62］，并且通過組蛋白脫乙酰酶抑制劑MS-275逆轉(zhuǎn)伏隔核中小G蛋白Rac1的減少，可產(chǎn)生明顯的抗抑郁樣效果［62］。因此，氯胺酮和東莨菪堿的快速抗抑郁作用特征將引導(dǎo)新的潛在藥物的研發(fā)，如能深入研究神經(jīng)可塑性變化與抑郁癥之間的確切關(guān)系，以及明確前額皮質(zhì)、海馬、伏隔核、杏仁核等調(diào)節(jié)情緒相關(guān)的腦區(qū)參與抑郁癥發(fā)病的過程，將有助于發(fā)現(xiàn)新型抗抑郁作用的靶點(diǎn)藥物。

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