抗菌藥物后效應(yīng)與合理用藥

王德端

（四川岳池縣人民醫(yī)院，四川 岳池 638300）

抗菌藥物后效應(yīng)與合理用藥

王德端

（四川岳池縣人民醫(yī)院，四川 岳池 638300）

目的分析不同類別抗菌藥物后效應(yīng)，為指導(dǎo)臨床合理使抗菌藥物提供依據(jù)。方法結(jié)合筆者臨床用藥經(jīng)驗(yàn)并參考相關(guān)文獻(xiàn)，分析抗菌藥物的后效應(yīng)機(jī)制，探討抗菌藥物合理使用方法。結(jié)果利用抗菌藥物后效應(yīng)制定合理抗菌藥物用藥方案，可以有效地治療病菌感染。結(jié)論臨床上利用抗菌藥物后效應(yīng)制定合理的藥物使用方案具有有積極意義。

抗菌藥物后效應(yīng)；PAE的臨床意義；耐藥

自抗生素問世以來，抗菌藥物確切的治療效果得到了廣大民眾的認(rèn)可，也成為醫(yī)師治療細(xì)菌感染的首選。抗菌藥物的廣泛使用極易造成耐藥性，影響藥物的臨床使用效果。而研究表明，抗菌藥物對(duì)菌體存在一種特有的效應(yīng)，即抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）?？咕幬锖笮?yīng)是指當(dāng)抗菌藥物與細(xì)菌接觸一短暫時(shí)間后，藥物濃度逐漸降低到最低抑菌濃度（MIC）以下或已全部消除，仍然對(duì)細(xì)菌的生長繁殖繼續(xù)有抑制作用的狀態(tài)。這種后效應(yīng)也存在于其他藥物的使用現(xiàn)象中，本次研究就抗菌藥物后效應(yīng)結(jié)合β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及大環(huán)內(nèi)酯類等幾類抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行分析，為優(yōu)化抗菌藥物臨床使用方案提供實(shí)用性的科學(xué)建議。

1 抗菌藥物后效應(yīng)的機(jī)制

抗菌藥物后效應(yīng)是目前對(duì)抗菌藥物有效性評(píng)價(jià)的新指標(biāo)，取代了傳統(tǒng)的以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)指標(biāo)為主的評(píng)價(jià)方法，是對(duì)傳統(tǒng)的以最低抑菌濃度（MIC）或最低殺菌農(nóng)（MBC）進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)方法的革新。對(duì)于抗菌藥物后效應(yīng)的機(jī)制，目前沒有明確解釋，主要存在兩種觀點(diǎn)：①抗菌藥物和細(xì)菌的短暫接觸中，抗菌藥物作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁和核糖體，由于抗菌藥物的干擾，細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成與損毀后恢復(fù)的時(shí)間變長，如細(xì)菌細(xì)胞壁因抗菌藥物與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)變化，最終造成細(xì)菌的非致死性損傷[1]，而使得細(xì)菌的生長、恢復(fù)時(shí)間延長；②認(rèn)為抗菌藥物與細(xì)菌的接觸可導(dǎo)致細(xì)菌菌體變形、生長被抑制，抗菌藥物與白細(xì)胞協(xié)同，導(dǎo)致細(xì)菌的損傷時(shí)間延長，因此形成了PAE。

2 PAE的測(cè)定及影響因素

PAE的測(cè)定主要分為體外檢測(cè)和體內(nèi)檢測(cè)[2]，體外檢測(cè)的原理在于通過抗菌藥物與細(xì)菌的短暫接觸后清除，對(duì)比分析菌群的生長時(shí)間；體內(nèi)檢測(cè)的方法主要是以動(dòng)物細(xì)菌模型的體液或者感染部位監(jiān)測(cè)抗菌藥物給藥后，藥物濃度的變化對(duì)細(xì)菌生長的影響。

細(xì)菌的菌種不同，在與同一種抗菌藥物接觸后，PAE不同[3]，如環(huán)丙沙星濃度3 mg/L對(duì)受試菌的PAE值為：沙門氏桿菌3.2 h、金黃色葡萄球菌1.8 h、綠膿桿菌4.0 h、大腸桿菌4.1 h、鏈球菌0 h；抗菌藥物類別不同，在與同一種細(xì)菌接觸之后，PAE也不同，如頭孢呋辛、阿莫西林對(duì)金黃色葡萄球菌在4MIC時(shí)的PAE時(shí)間分別為（1.04±0.14）h、（3.40±0.59）h；此外，抗菌藥物的濃度、聯(lián)合使用對(duì)PAE也有不同程度的影響：抗菌藥物濃度越高，PAE時(shí)間越長；機(jī)體免疫力、感染部位、自身疾病等都引起PAE的變化，有研究表示[4]，細(xì)菌與抗菌藥物的接觸中存在平衡過程，但不同種類抗菌藥物其最佳的接觸時(shí)間不同，PAE時(shí)間與接觸時(shí)間成正比。

3 抗菌藥物的PAE及使用

3.1 β-內(nèi)酰胺類

對(duì)于G+球菌，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有較為明顯濃度依賴性和PAE；如研究顯示，對(duì)金黃色葡萄球菌，在4MIC、1MIC濃度的條件下，阿莫西林PAE分別為（3.40±0.59）h、（1.84±0.29）h；氯唑西林PAE分別為（1.25±0.87）h、（0.71±0.43）h。

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物給藥后血藥濃度較低時(shí)，細(xì)菌菌體呈絲狀且PAE很短甚至為負(fù)值；較高濃度時(shí)細(xì)菌菌體為球狀，有明顯的抑制作用。其PAE的機(jī)制可能與自溶酶或者新生的活化酶恢復(fù)平衡的時(shí)間有關(guān)[5]，也可能與細(xì)菌恢復(fù)在生長時(shí)間有關(guān)。因此，臨床上而針對(duì)不同的細(xì)菌感染選擇不同的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物進(jìn)行針對(duì)性治療。目前針對(duì)臨床給藥方案的設(shè)計(jì)，一般采取增加給藥劑量，快速靜脈滴注并減少給藥的次數(shù)，以期得到最好的抗菌療效。而對(duì)于G-球菌感染，臨床尚采用多次給藥、維持血藥濃度的方案。

3.2 氨基糖苷類

此類抗菌藥物對(duì)G-桿菌的PAE較球菌大[6]，特別是對(duì)銅綠假單胞菌和大腸埃希菌，其PAE可長達(dá)6 h，有明顯的藥物濃度依賴效應(yīng)、首次接觸效應(yīng)；時(shí)間依賴性是其不良反應(yīng)，是因?yàn)槠銹AE主要在于藥物對(duì)細(xì)菌核糖體的結(jié)合部位的解離、滲透、細(xì)菌核糖體再合成所需時(shí)間。所以臨床使用中，在安全的劑量范圍內(nèi)，減少給藥次數(shù)，每天1次，既可以增強(qiáng)感染組織中藥物濃度和療效，也可以減少藥物的腎毒性、耳毒性不良反應(yīng)，有效抑制細(xì)菌耐藥。

3.3 氟喹諾酮類

此類藥物屬快速殺菌劑，是完全的化學(xué)合成藥物，有明顯濃度依賴性，濃度越大，藥效越好、不良反應(yīng)越大[7]。有研究實(shí)驗(yàn)表示，臨床上氟羅沙星、氧氟沙星、洛美沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星采用2次/天，每次200～400 mg的給藥方案安全有效。根據(jù)其較長的半衰期和PAE，臨床給藥方案中采取1～2次的每日給藥方法，保持致病菌敏感性，且最大程度實(shí)現(xiàn)其臨床療效最優(yōu)化和不良反應(yīng)最小化。

3.4 大環(huán)內(nèi)酯類

該類抗菌藥物與細(xì)菌接觸時(shí)，阻斷mRNA的位移從而抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)。對(duì)于G+球菌、嗜血流感桿菌，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的PAE較長，尤其以對(duì)金葡球菌的PAE最明顯[8]。研究實(shí)踐表明，在2 MIC濃度下2 h，羅紅霉素、交沙霉素、紅霉素對(duì)金葡球菌的PAE，分別為1.93～5.40 h、2.36～3.48 h、0.55～1.85 h；對(duì)糞鏈球菌的 PAE分別在1.0～5.8 h，而在0.5MIC 濃度下1～6 h時(shí)，克林霉素、羅紅霉素對(duì)金葡球菌的PAE為1.5～2.5 h，當(dāng)濃度增至5～10 MIC時(shí)，PAE延長至2.5～5.2 h。在大于抑菌濃度時(shí)大環(huán)內(nèi)酯類后效應(yīng)作用明顯，其抗菌譜廣且半衰期長，因此在臨床使用中1天1次，以達(dá)到最佳治療效果。

3.5 抗菌藥物聯(lián)合使用的PAE

抗菌藥物聯(lián)合使用是臨床治療感染的常用方案，研究表明，兩種及以上的抗菌藥物聯(lián)合使用，其PAE較其中一種抗菌藥物單獨(dú)使用的PAE長。如氨基糖苷類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合使用，其PAE與抗菌活性呈正相關(guān)，故臨床治療中，氨基糖苷類的每日單次給藥并適當(dāng)減少劑量，避免機(jī)體的氨基糖苷類峰濃度過高產(chǎn)生毒性反應(yīng)，還能發(fā)揮兩類抗菌藥物抗菌的協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合用藥的最佳效果[9]。

4 總 結(jié)

隨著臨床上抗菌藥物的廣泛使用和不斷更新，PAE作為新現(xiàn)象、新理論，更新了傳統(tǒng)理念認(rèn)為濃度維持在MIC以上才能抑菌的看法，在國內(nèi)外倍受重視。PAE的研究讓藥學(xué)界和醫(yī)學(xué)界客觀的理解細(xì)菌、機(jī)體、藥物之間的相互作用關(guān)系，提高對(duì)抗菌藥物的科學(xué)認(rèn)識(shí)。抗菌藥物與細(xì)菌的短暫接觸，阻斷對(duì)細(xì)菌mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白質(zhì)的生成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)等多種機(jī)制，對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生不同程度的損傷，抑制了細(xì)菌的生長和恢復(fù)，延長了抗菌藥物的有效作用時(shí)間[10]，為治療疾病使用抗菌藥物提供了科學(xué)依據(jù)，對(duì)不同類別抗菌藥物的使用重新確定了最佳用藥劑量和用藥時(shí)間間隔參考，達(dá)到改善臨床抗菌藥物不合理使用情況，降低不良反應(yīng)的目的。目前，對(duì)PAE的研究仍然處于初期，抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的抑制作用仍需繼續(xù)探索?？傊?，抗菌藥物后效應(yīng)是評(píng)價(jià)抗菌藥物藥效學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)之一，也對(duì)臨床制定抗菌藥物合理給藥方案具有重要意義。

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After Effects and Rational Use of Antimicrobial Drugs

WANG De-rin
(Yuechi People’s Hospital, Yuechi 638300, China)

ObjectiveTo analyse clinical antimicrobial effect, provide a basis to guide clinical rational use of antibiotics, and develop effective solutions.MethodsCombined with the clinical medication experience and reference for the related literature, the analysis of the after effect mechanism of antibiotics, drug rational use of solution are discussed.ResultsClinical applications, the use of antibiotics can effectively treat infections after effect, help the rational use of antibiotics and formulate reasonable regimen.ConclusionClinically, the use of antibiotics after reasonable drug use effect, has a positive meaning.

Post-antibiotic effect; Clinical significance of PAE; Drug resistance

R978.1

A

1671-8194（2014）28-0363-02