外膜滋養(yǎng)血管在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

劉美之 常麗萍，2 郎艷松 張?chǎng)卧?賈振華

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050017)

隨著全球經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展與物質(zhì)生活水平顯著的提高，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率日益增加，有關(guān)冠心病、腦卒中、猝死等心腦血管重大疾病已成為全球和我國(guó)的第一位死亡原因。以脂質(zhì)沉積和斑塊形成為特征的動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)。積極預(yù)防與治療動(dòng)脈粥樣硬化，阻止其發(fā)生與發(fā)展，對(duì)防治心腦血管疾病具有重大意義。

1 滋養(yǎng)血管的分布、分類與功能

研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化是易發(fā)生在大動(dòng)脈的疾病，大動(dòng)脈的血管外膜結(jié)構(gòu)成分復(fù)雜，包含有多種細(xì)胞類型，如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞、滋養(yǎng)血管與腎上腺素能神經(jīng)、淋巴管，共同構(gòu)成一個(gè)動(dòng)態(tài)的免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。其中“滋養(yǎng)血管”在血管壁上含量非常豐富，主要分布在血管外膜和中膜的外1/3，供應(yīng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)給動(dòng)脈管壁，并帶走血管壁的代謝廢物，保證動(dòng)脈正常的新陳代謝，因此外膜滋養(yǎng)血管對(duì)維持動(dòng)脈管壁的正常結(jié)構(gòu)和功能有重要作用〔1〕。

滋養(yǎng)血管主要起源于動(dòng)脈的外膜，生理?xiàng)l件下，從外膜不斷分支延伸到中膜外1/3，形成一個(gè)密集的微血管網(wǎng)。滋養(yǎng)血管網(wǎng)絡(luò)可分為動(dòng)脈性微血管和靜脈性微血管；按其走行的不同，又可分為一級(jí)滋養(yǎng)血管和二級(jí)滋養(yǎng)血管，一級(jí)沿著宿主血管縱行方向延伸，二級(jí)包繞在宿主血管外周，橫向布散〔2〕。有文獻(xiàn)〔3，4〕報(bào)道在不同的血管床，滋養(yǎng)血管網(wǎng)的空間密度表現(xiàn)不盡相同，通過(guò)顯微CT可視觀察到冠狀動(dòng)脈外膜的滋養(yǎng)血管密度最高，其次是腎動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈。

2 滋養(yǎng)血管的病理生理特性

有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)血管壁厚度是決定滋養(yǎng)血管是否存在的一個(gè)重要因素。在主動(dòng)脈管壁厚度超過(guò)0.5 mm時(shí)，外膜滋養(yǎng)血管才可以延伸進(jìn)入血管中膜層〔5〕。在此基礎(chǔ)上，Wolinsky等〔6〕進(jìn)一步修正，更加精確地定義為當(dāng)主動(dòng)脈壁厚度超過(guò)29片層，滋養(yǎng)血管出現(xiàn)在血管中膜層。如人的腹主動(dòng)脈厚度僅有28片層，在中膜就無(wú)滋養(yǎng)血管分布，但事實(shí)表明腹主動(dòng)脈更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，這可能提示了滋養(yǎng)血管為中膜提供的血液供應(yīng)對(duì)血管壁可能具有保護(hù)作用，管壁減少的滋養(yǎng)血管血流量可能會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。另外，氧張力又是影響滋養(yǎng)血管存在的另一重要決定因素。在厚度較薄但腔內(nèi)氧張力較低的大靜脈和肺動(dòng)脈管壁處，仍發(fā)現(xiàn)有致密的滋養(yǎng)血管網(wǎng)〔7，8〕。因此血管壁厚度增加或缺氧性疾病可能對(duì)宿主血管產(chǎn)生重要意義。

像其他阻力小動(dòng)脈，動(dòng)脈性滋養(yǎng)血管受神經(jīng)支配的調(diào)節(jié)，主要由交感神經(jīng)支配。在一些滋養(yǎng)血管中也存在其他神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)，人的隱靜脈〔9〕和鼠的頸總動(dòng)脈〔10〕滋養(yǎng)血管周圍有血管降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)(SP)。滋養(yǎng)血管的內(nèi)皮表面區(qū)域與宿主血管相似，較大滋養(yǎng)血管具有規(guī)律分層的血管結(jié)構(gòu)，包括內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和周圍結(jié)締組織〔11，12〕，因此滋養(yǎng)血管不是一個(gè)被動(dòng)的血液流動(dòng)和血管灌注通道，可能積極地調(diào)節(jié)自身張力。Ohhira等〔13〕取下犬胸主動(dòng)脈上的一段滋養(yǎng)血管，結(jié)果表明滋養(yǎng)血管對(duì)縮血管物質(zhì)是敏感的：5-羥色胺>去甲腎上腺素=腎上腺素>多巴胺。Scotland等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)豬的分離滋養(yǎng)血管在一些收縮劑作用下收縮，反應(yīng)情況完全不同于其他小動(dòng)脈。滋養(yǎng)血管對(duì)ET-1產(chǎn)生濃度依賴的收縮，對(duì)去甲腎上腺素、血栓素A2、血管緊張素Ⅱ似乎是相對(duì)遲鈍的。在一些血管擴(kuò)張藥作用下，如乙酰膽堿、組胺、異丙腎上腺素、腺苷三磷酸(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)和腺苷或硝普鈉，滋養(yǎng)血管敏感發(fā)生擴(kuò)張，灌注壓力顯示降低〔13〕。血管擴(kuò)張劑緩激肽(BK)、SP、CGRP，也可使離體滋養(yǎng)血管舒張〔14〕。由于它們對(duì)血管擴(kuò)張藥較血管收縮劑增強(qiáng)的敏感性，滋養(yǎng)血管能夠保持一個(gè)擴(kuò)張狀態(tài)，因而充足的血液能夠流向血管壁。因此，滋養(yǎng)血管可能與營(yíng)養(yǎng)需要緊密相關(guān)〔12〕。

3 滋養(yǎng)血管病理性新生參與動(dòng)脈粥樣硬化

Kwon等〔15〕人觀察到在動(dòng)脈粥樣硬化早期高脂血癥豬的冠狀動(dòng)脈，發(fā)現(xiàn)外膜滋養(yǎng)血管在大血管病變形成之前已經(jīng)出現(xiàn)異常增生，可見(jiàn)滋養(yǎng)血管空間密度增加，一級(jí)滋養(yǎng)血管直徑降低，并以二級(jí)滋養(yǎng)血管增生為主，以致一級(jí)滋養(yǎng)血管與二級(jí)滋養(yǎng)血管數(shù)量比值發(fā)生逆轉(zhuǎn)，由正常情況的3∶2發(fā)展到1∶2，形成一個(gè)相當(dāng)紊亂、密度增加、不規(guī)則的微血管網(wǎng)絡(luò)。Staub等〔16〕根據(jù)臨床147例動(dòng)脈粥樣硬化患者的頸動(dòng)脈超聲造影進(jìn)行回顧性分析與研究，發(fā)現(xiàn)隨著動(dòng)脈粥樣硬化病程進(jìn)展，外膜滋養(yǎng)血管的增生程度與斑塊內(nèi)新生血管網(wǎng)關(guān)系密切，兩者呈正相關(guān)性增加。有實(shí)驗(yàn)表明斑塊內(nèi)有多于96%微血管來(lái)自動(dòng)脈外膜，穿透中膜進(jìn)入到斑塊內(nèi)部〔17〕。Moulton等〔18〕運(yùn)用血管新生抑制劑長(zhǎng)期干預(yù)載脂蛋白E缺乏小鼠，可以使血管內(nèi)膜微血管數(shù)量新生減少，斑塊生長(zhǎng)減慢。因此血管新生可能加速了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的脂質(zhì)沉積過(guò)程，參與斑塊形成。

3.1滋養(yǎng)血管在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用 動(dòng)脈粥樣硬化是影響大動(dòng)脈整個(gè)血管壁的進(jìn)展性炎性疾病。盡管內(nèi)皮功能障礙是構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的第一步，但大動(dòng)脈血管外膜的滋養(yǎng)血管在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中可能有一個(gè)決定性的作用〔12〕。在動(dòng)脈粥樣硬化早期，滋養(yǎng)血管和宿主血管內(nèi)皮功能相互作用，損傷內(nèi)皮功能。即使在正常生理?xiàng)l件下，滋養(yǎng)血管數(shù)量可以終生保持不變，但動(dòng)脈的急性損傷可以引起滋養(yǎng)血管的增殖〔11〕。ET-1的升高可以引起滋養(yǎng)血管收縮，結(jié)果營(yíng)養(yǎng)血管壁的血流量減少〔19，20〕。幾項(xiàng)研究〔20～22〕表明，滋養(yǎng)血管血流受損可能是血管壁組織缺氧、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、或其他大血管退行性變的一個(gè)因素。

低密度脂蛋白跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)增加似乎參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成的最早期階段。動(dòng)脈壁的滋養(yǎng)血管對(duì)低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)增加，或有害物質(zhì)的清除能力降低，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化形成的一個(gè)顯著因素。低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)和可能的氧化產(chǎn)物相對(duì)滋養(yǎng)血管新生可能以更大速率在發(fā)生，先于動(dòng)脈壁細(xì)胞浸潤(rùn)/增殖，因?yàn)樾律芄δ墚惓?，不能夠正常及時(shí)調(diào)節(jié)這一病理過(guò)程〔23～26〕。此外，滋養(yǎng)血管的氧輸送減少也是構(gòu)成導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣化形成的一個(gè)關(guān)鍵因素。低氧張力已被證明可以加速動(dòng)脈粥樣硬化和干擾的低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。滋養(yǎng)血管對(duì)氧張力的敏感性，可能因?yàn)榘邏K閉塞的動(dòng)脈性滋養(yǎng)血管的氧張力在血管壁的降低而被激增〔27～30〕。Williams等〔31〕認(rèn)為粥樣硬化的動(dòng)脈滋養(yǎng)血管的平滑肌對(duì)血管收縮劑更敏感，滋養(yǎng)血管收縮，流到血管壁的血液減少，導(dǎo)致血管壁的進(jìn)一步缺氧，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

正常的動(dòng)脈外膜不發(fā)生血管炎癥，隨著動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的程度，外膜炎癥加重。這種炎癥反應(yīng)與滋養(yǎng)血管的增加相關(guān)。隨著新生血管連通到宿主血管，這些不成熟的新生血管內(nèi)皮滲透性和脆性增加，可能成為巨噬細(xì)胞和炎癥因子的通道，炎癥因子促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和反過(guò)來(lái)促進(jìn)血管生成。Moulton等〔32〕報(bào)道在抑制apoE-小鼠滋養(yǎng)血管新生后，一方面可以減緩硬化病變的進(jìn)展，長(zhǎng)入中膜和內(nèi)膜的異常滋養(yǎng)血管通過(guò)運(yùn)輸生長(zhǎng)因子和激素可以營(yíng)養(yǎng)和穩(wěn)定增長(zhǎng)的斑塊，可以維持營(yíng)養(yǎng)血液流到增厚的血管壁，限制病變進(jìn)展。但另一方面認(rèn)為，滋養(yǎng)血管閉塞導(dǎo)致動(dòng)脈壁的變?nèi)?、中膜部分壞死，即使血漿膽固醇水平很低，也可使血管內(nèi)膜下發(fā)生脂質(zhì)沉積〔18〕。

3.2滋養(yǎng)血管在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂中的作用 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是導(dǎo)致不穩(wěn)定心絞痛和心肌梗死的關(guān)鍵和最終事件。剪切應(yīng)力或湍流的損傷、滋養(yǎng)血管的破裂、血管痙攣、圓周應(yīng)力增加已被提議作為斑塊破裂的前導(dǎo)。動(dòng)脈粥樣硬化破裂的斑塊和血管壁微血管的增加顯示微血管和斑塊穩(wěn)定之間存在聯(lián)系，抑制斑塊血管新生有利于斑塊的穩(wěn)定〔33，34〕。此外一些研究認(rèn)為滋養(yǎng)血管出血可能是不穩(wěn)定粥樣硬化病變形成的確切因素〔35〕。Moreno等〔34〕觀察到破裂斑塊與未破裂斑塊相比，新生血管總密度較高，此外纖維鈣化斑塊與脂質(zhì)豐富的和破裂的斑塊相比，新生血管總密度降低。輕微炎癥病變伴隨低密度的新生血管，中度炎癥病變有中等密度的新生血管，重度炎癥的滋養(yǎng)血管密度最高〔34〕。

4 動(dòng)脈粥樣硬化外膜血管新生的重要機(jī)制

研究〔36〕認(rèn)為參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化外膜滋養(yǎng)血管新生的潛在機(jī)制包括血管炎癥、氧化應(yīng)激等，外膜氧化應(yīng)激不僅可以刺激血管新生因子如內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、PIGF和bFGF表達(dá)，還可能通過(guò)刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生，引起血管壁炎癥過(guò)程，形成通透性較高、空間密度增加的異常微血管。目前以微血管炎癥和氧化應(yīng)激為靶點(diǎn)是減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率和延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的新熱點(diǎn)療法。

4.1炎癥機(jī)制 炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要機(jī)制，至今在醫(yī)學(xué)界仍占主導(dǎo)地位。血管球囊損傷成形術(shù)結(jié)果顯示，數(shù)小時(shí)內(nèi)，P選擇素和VCAM-1首先在外膜滋養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，損傷后2 h，中性粒細(xì)胞在動(dòng)脈外膜和血管周組織聚集。第14天，外膜VCAM-1表達(dá)減少，而中膜和新生內(nèi)膜VCAM-1表達(dá)出現(xiàn)〔37〕。外膜組織分布有大量炎性細(xì)胞，血管損傷后，存在“由外向內(nèi)”炎癥反應(yīng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。外膜新生滋養(yǎng)血管與炎癥關(guān)系相互影響。一方面新生滋養(yǎng)血管通透性較高，可成為外膜大量炎性細(xì)胞與炎性因子向內(nèi)膜輸送的通道，另一方面炎性相關(guān)因子又可刺激血管新生。實(shí)驗(yàn)研究表明，血液中的成分如白蛋白、纖維蛋白原等可以從高通透性的新生血管中滲漏出來(lái)。白蛋白可引起血管壁的水腫，促進(jìn)斑塊的生長(zhǎng)。滲漏的蛋白成分還可引起炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)IgG/IgM的炎細(xì)胞也可以從新生血管中滲漏出來(lái)，參與促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展〔38〕。G?ssl 等〔39〕研究觀察到在AS早期滋養(yǎng)血管新生過(guò)程中，腫瘤壞死因子(TNF-α)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κΒ、白介素(IL)-6等呈高表達(dá)。Sluimer等〔40〕認(rèn)為血管外膜炎癥是刺激動(dòng)脈粥樣硬化滋養(yǎng)血管新生的觸發(fā)因素之一，隨著血管壁增厚，局部發(fā)生缺氧，可誘導(dǎo)分布于中膜外層平滑肌細(xì)胞表達(dá)低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1α)，激活血管VEGF和一氧化氮合酶(NOS)，刺激VV增生。

4.2氧化應(yīng)激機(jī)制 氧化應(yīng)激指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，活性氧(ROS)產(chǎn)生過(guò)多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失去平衡，導(dǎo)致氧化產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，從而引起的一系列生物反應(yīng)的過(guò)程。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要機(jī)制，但在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生早期，整個(gè)氧化還原系統(tǒng)尚未發(fā)生變化時(shí)，外膜局部已經(jīng)表現(xiàn)出一些酶活性的改變、p22phox基因表達(dá)明顯增加以及ROS的大量生成〔41〕。

血管新生不僅是胚胎發(fā)育與創(chuàng)傷修復(fù)的重要生理過(guò)程，同時(shí)也參與癌癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程。內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、管腔形成是血管新生的基本過(guò)程。氧化應(yīng)激直接參與了所有機(jī)制，已有研究顯示，氧化應(yīng)激可以激活MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、氨基末端激酶(JNK)和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、激活蛋白AP-1基因表達(dá)上調(diào)，調(diào)節(jié)MMP-2/MMP-9和VEGF的表達(dá)，參與VEGF誘導(dǎo)動(dòng)脈壁的血管新生〔42〕。

5 結(jié) 語(yǔ)

長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為血管外膜主要為一層結(jié)締組織，對(duì)血管、神經(jīng)末梢、滋養(yǎng)血管僅起支撐作用，關(guān)于外膜上滋養(yǎng)血管在動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生發(fā)展的過(guò)程作用研究亦受到忽視。然而，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，國(guó)外近一百多年研究越來(lái)越充分證明外膜不再是“旁觀者”，而是重要的“參與者”，滋養(yǎng)血管病變參與了動(dòng)脈粥樣硬化的全過(guò)程，甚至先于大血管內(nèi)皮功能障礙。但外膜滋養(yǎng)血管病變?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化早期發(fā)生的作用研究尚未引起廣泛關(guān)注和注意。外膜滋養(yǎng)血管在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用，是動(dòng)脈粥樣硬化的成因、結(jié)果或僅僅起作用，以及滋養(yǎng)血管增生的具體機(jī)制及復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等問(wèn)題，目前尚未明確提出，有關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究有待進(jìn)一步探索與證明。

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